甘油三酯葡萄糖指数与心血管疾病相关性的研究进展

陈芷倩,龚开政,赵培*

(扬州大学附属医院:1心血管内科,2全科医学科,江苏 扬州 225000;3大连医科大学研究生院,辽宁 大连 116000)

随着社会经济的高速发展,人口老龄化进程加速,居民不良生活方式增多,心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的发病年龄趋于年轻化,其对居民健康的影响显著增加[1],对临床上识别和干预CVD提出了更高的要求。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是代谢综合征的一个重要表现,是指机体在正常水平分泌胰岛素时,靶组织或靶细胞对葡萄糖摄取及利用效率下降,机体分泌过多的胰岛素以维持血糖的稳定。大量研究证实IR与CVD的发生发展有密切关系[2],与传统评价IR的替代指标高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术[3]和稳态模型IR[4](homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)指数相比,于2008年首次提出的甘油三酯葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)指数,更方便、经济且有效,只需通过检测患者空腹血糖、空腹甘油三酯就可以获得[5]。研究表明TyG指数与IR有很强的关联性,可以用于预测CVD的发生发展、严重程度及预后[6,7]。现就IR在CVD中的作用机制及目前TyG指数与CVD的研究进展进行综述。

1 IR与CVD

1.1 IR与高血压病

IR导致高胰岛素血症,体内血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)与胰岛素激活相同的信号转导通路,其中胰岛素通过酪氨酸磷酸化激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)通路,而Ang Ⅱ激活丝裂原活化蛋白(mitogen activited protein,MAP)激酶通路,MAP激酶通路的激活使PI3K通路失活,加重氧化应激,使血管重构;另一方面,Ang Ⅱ刺激促纤维化细胞因子β生成,损伤肾小球,升高血压[8]。

1.2 IR与动脉粥样硬化

IR使血管内皮细胞功能障碍,激活内源性凝血系统,使大量胆固醇沉积于血管壁,单核细胞吞噬胆固醇分化为巨噬细胞,转化为泡沫细胞,形成动脉粥样硬化脂质条纹,氧化反应使斑块坏死,形成血栓,最终造成动脉狭窄[9]。

1.3 IR与心力衰竭

IR与线粒体动力学失调相关,线粒体形态的改变(拉长或碎片化)与CVD的病理生理学和代谢不足相关,心力衰竭患者的线粒体功能障碍,导致三磷酸腺苷合成减少,心脏重构[10];除此以外,心力衰竭时心肌胰岛素信号通路受损,而心脏糖脂代谢物都受到胰岛素信号控制,该通路障碍抑制心肌细胞对葡萄糖的摄取,使血糖升高,进一步加重已存在的心肌损害[11]。

1.4 IR与心房颤动

IR通过引起心房结构重构、心房电重构、心房自主神经重构诱发心房颤动[12],其同样可以通过氧化应激及炎症反应引起其他类型心律失常[13]。2011年美国Framingham心脏研究所[14]和2017年Garg团队[15]的研究均提示IR与心房颤动事件没有显著关联。然而2020年一项评估亚洲非糖尿病人群IR与新发心房颤动关系研究显示HOMA-IR水平在1.0～2.5之间时,随着HOMA-IR水平的升高,心房颤动发生风险增加[16]。出现相反结论可能的原因:(1)不同实验纳入人群及选择评价IR的指标有所差异;(2)研究样本量及随访时间差异较大,且种族间也可能因心房颤动发生率的差异而造成实验结果不同;(3)大多数研究中心房颤动的初级评价方法为一次性心电图,普通人群中心房颤动的患病率受影响。

2 TyG指数与CVD

2.1 TyG指数与高血压病

TyG指数具备预测高血压病发生的能力[7],近期研究表明,在非糖尿病高血压人群中,TyG指数与不良心血管事件发生风险显著相关,TyG指数每增加一个单位,不良心血管事件发生风险增加40%[17]。纵向研究发现,TyG指数与轻度的高血压进展(即血压由正常进展至高血压病1期)相关[18],这意味着TyG指数在评估高血压病的进展和预后方面也有重要意义。

2.2 TyG指数与冠心病

TyG指数是冠状动脉钙化和冠心病发生发展及不良结局的预测因子[7],韩国的前瞻性研究观察了无症状冠状动脉钙化(coronary artery calcification,CAC)的成年人,其中有30.6%的人在中位随访3.3年中发生了进展,发生率与TyG指数呈正相关,多元logistic回归分析显示TyG指数是CAC进展的独立预测因子[19]。我国的研究表明TyG指数升高是多血管冠状动脉疾病(multivessel coronary disease,MVCD)的独立危险因素,可以替代CAC评分预测急性冠状动脉综合征患者MVCD严重程度和预后[20]。由此可见,TyG指数有助于早期识别冠心病患者,为临床早发现、早干预提供依据。

2.3 TyG指数与心力衰竭

TyG指数与心力衰竭发生率相关,在既往没有心力衰竭病史的人群中进行前瞻性研究,发现最高四分位数TyG指数组患心力衰竭的风险是最低四分位数组的1.24倍,TyG指数与心力衰竭发生呈非线性关系,当TyG指数大于8.55后,随着TyG指数升高,心力衰竭发生风险逐渐增加[21];另一项研究观察基线TyG指数和累计平均TyG指数,发现基线较高且长期TyG指数较高的受试者心力衰竭发病率更高[22],因此长期监测TyG指数具有重要意义;一项纳入了30项试验的mate分析表明无论在2型糖尿病或冠心病患者中,TyG指数越高,心力衰竭发病率越高[23]。

较高的TyG指数与心力衰竭较差的结局相关,TyG指数与心力衰竭不良预后标志物——N末端-脑钠肽前体呈正相关,较高的TyG指数与急性心力衰竭患者较高的院内死亡率相关,与N末端-脑钠肽前体相比,TyG指数预测急性心力衰竭患者院内死亡率的受试者工作特征曲线下面积更大(曲线下面积=0.688)[24];Huang等[25]的研究也提示TyG指数可以预测急性心力衰竭患者的不良预后,有助于急性心力衰竭患者的风险分层,TyG指数联合心力衰竭院内死亡率评分可以进一步提高对院内死亡的预测能力[26]。TyG指数可以作为早期发现心力衰竭高风险个体和风险分层的简单且具有成本效益的指标。

2.4 TyG指数与心房颤动

通过对没有已知CVD的受试者进行中位随访时间为24.26年的随访,发现最低三分位数组与最高三分位数组患者心房颤动发生率均高于中等TyG指数组,限制性立方样条曲线证实TyG指数与心房颤动发生率呈U型曲线关系,经过灵敏性分析,这样的关系仍然存在[27]。在心房颤动射频消融术人群中研究表明患者晚期心房颤动复发与术前平均TyG指数相关,导管射频消融术前高TyG指数是术后晚期心房颤动复发的独立危险因素[28];除此之外,TyG指数升高还是肥厚型梗阻性心肌病患者室间隔肌切除术、急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后新发心房颤动的独立危险因素[29,30]。在2型糖尿病人群中,将TyG指数添加至常规心血管危险因素中能改善心房颤动的检出[31]。

然而,关于TyG指数与心房颤动的研究出现了不同的结论。瑞士双队列研究发现,TyG指数与心房颤动发生没有显著的相关性,我们认为上述在肥厚型梗阻性心肌病行室间隔肌切除术和心肌梗死行经皮冠状动脉介入治疗术的患者中发现的TyG指数升高与术后新发心房颤动相关是由于研究的人群本身是心房颤动高风险群体造成的,术前合并症在观察到的关联中起重要作用[32];另一项研究对心房颤动患者既往有无糖尿病进行亚组分析,发现非糖尿病患者TyG指数升高与心房颤动相关,而糖尿病患者TyG指数与心房颤动之间没有显著关系,这可能是由于已知的心房颤动危险因素之间的相关性掩盖了特定风险因素对心房颤动事件的贡献[33]。

2.5 TyG指数与心血管代谢疾病

除了传统心血管疾病,TyG指数还可以有效评估心血管代谢疾病。TyG指数既可以反映外周动脉粥样硬化程度[7],也可以反映周围血管靶器官损害程度[34];代谢综合征是指肥胖、糖耐量受损、血脂异常和高尿酸血症等一系列心脏代谢危险因素同时发生,TyG指数与这些危险因素呈正相关[7],最新研究表明TyG指数及其与身体参数构成的联合指标能较好地预测老年人代谢综合征[35]。

3 总结与展望

综上,TyG指数作为IR的替代指标,与CVD的发生发展密切相关,较其他传统的指标更易操作,更经济适用,可用于大规模筛查,但也存在一些待商榷的问题:(1)TyG指数中的空腹甘油三酯易因吸烟及饮酒升高,男性患者空腹甘油三酯指数易高于女性,导致TyG指数高于女性;(2)TyG指数与心房颤动的关系有待大量研究进一步明确;(3)TyG指数与CVD的研究目前主要集中于高血压病、冠心病、心力衰竭及心房颤动,缺乏其在不稳定性心绞痛、心肌病及其他类型心律失常方面的研究;(4)TyG指数在不同的CVD中特异性尚不明确。因此,需进行更多研究验证TyG指数在CVD中的应用价值。