前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的临床研究及应用进展

赵瑾,陈鹏飞,包楠迪*

(1中国人民解放军总医院京北医疗区红山口门诊部,北京 100091;2中国人民解放军总医院第六医学中心心血管病医学部,北京 100853)

血脂异常是促进动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的关键因素。控制血脂,尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)并持续保持低LDL-C水平可显著降低ASCVD的发病及死亡风险[1]。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kevin type 9, PCSK9)抑制剂可通过抑制PCSK9活性减少LDL受体(low-density lipoprotein receptor, LDLR)降解,从而显著降低LDL-C水平。自2016年欧洲心脏病学会血脂管理指南首推PCSK9抑制剂用于他汀类治疗后血脂未达标的ASCVD患者起,已有多款PCSK9抑制剂上市或正在临床试验阶段[2]。

1 PCSK9的结构和功能

人类的PCSK9主要表达于肝脏、空肠和回肠,通过调节细胞表面的LDLR表达在胆固醇代谢中发挥重要作用[3]。肝脏细胞表面的LDLR数量对血浆LDL-C水平至关重要。LDL-C和LDLR结合后形成复合物,进入肝脏细胞,其中LDL-C在溶酶体内降解,LDLR则循环回细胞表面继续发挥作用,从而降低血浆LDL-C水平[4]。PCSK9与血浆中的LDL-C竞争性结合LDLR,导致血浆中的LDL-C水平升高。与此同时,PCSK9的C末端带正电荷的His残基和LDLR带负电荷的配体结合结构域相互作用,使LDLR在溶酶体内被降解,无法循环回细胞表面,降低了细胞表面的LDLR数量,同样使LDL-C水平升高[4]。

2 PCSK9抑制剂降低LDL-C的效果

2.1 evolocumab降低LDL-C的效果

evolocumab是一种全人源IgG2型单克隆抗体,通用名为依洛尤单抗[5]。EVOPACS研究[6]首次证实了evolocumab在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)急性期降低LDL-C水平的显著疗效。该研究纳入308例因ACS住院治疗且LDL-C水平未达标的患者,在接受阿托伐他汀治疗基础上分别予以evolocumab(420mg,每月1次)和安慰剂治疗8周后,evolocumab组平均LDL-C水平从3.61mmol/L降至0.79mmol/L,安慰剂组平均LDL-C水平从3.42mmol/L降至2.06mmol/L,两组降幅差距达到-40.7%(P<0.001),evolocumab的使用可增加患者LDL-C水平的达标率(95.7%和37.6%)[6]。2018年的FOURIER研究[7]同样进一步证实了evolocumab在降低血浆LDL-C水平上的显著效果:试验纳入27564例血浆LDL-C水平>70mg/dl(1.8mmol/L)且接受他汀类药物治疗的ASCVD患者,采用每两周140mg或每个月420mg的evolocumab与安慰剂进行对照研究;在第48周evolocumab组患者平均LDL-C水平较安慰剂组降低59%,中位数LDL-C从92mg/dl(2.4mmol/L)下降至30mg/dl(0.78mmol/L)[7]。

2.2 alirocumab降低LDL-C的效果

alirocumab是一种全人源IgG1型单克隆抗体,通用名为阿利西尤单抗[8]。ODYSSEY LONG TERM、FH Ⅰ、FH Ⅱ、COMBO Ⅰ、COMBO Ⅱ等9项三期临床研究分别研究了alirocumab在不同种类高胆固醇血症患者中降低LDL-C的作用[9]。结果显示,在接受大剂量alirocumab(150mg每两周1次)的患者中,LDL-C平均降幅较接受小剂量alirocumab(75mg每两周1次)的患者高1.4%～15.1%[9],ODYSSEY EAST研究[10]是在中国等东亚国家进行的旨在对比alirocumab和依折麦布疗效的研究,共纳入615例心血管高危高脂血症患者。经过6个月的治疗,alirocumab组患者的LDL-C水平降低了56%,依折麦布组降低了20.3%(P<0.0001)。中国亚组的分析结果显示,alirocumab组患者在经过24周治疗后LDL-C<1.81mmol/L的比例(83.1%)显著高于依折麦布组(41.2%),差异有统计学意义(P<0.001)。

2.3 inclisiran降低LDL-C效果

inclisiran是一种小分子干扰RNA(siRNA)药物,该药于2021年12月获美国食品药品监督管理局批准,用于成人原发性高胆固醇血症及混合性血脂异常的治疗[11]。ORION系列研究(包括ORION-9、ORION-10和ORION-11)是针对inclisiran的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。ORION-9[12]纳入450例杂合子家族性高胆固醇血症患者,结果显示:接受inclisiran的患者LDL-C水平在第510天较安慰剂组患者降低47.9%,从第90天至第540天较安慰剂组患者降低44.3%,且未出现与治疗相关的肝肾功能异常。ORION-10和ORION-11[13]分别入组了1561例和1617例在接受最大耐受剂量他汀类药物(联用或不联用依折麦布)但LDL-C水平仍未达标的ASCVD患者。结果显示:inclisiran组患者LDL-C水平在接受治疗第510天较安慰剂组分别降低52.3%(P<0.0001)和49.9%(P<0.0001),在第90天至540天较安慰剂组分别降低了53.8%(P<0.0001)和49.2%(P<0.0001)。而2022年结束的ORION-3研究[14]表明,在连续4年的随访后,inclisiran仍可保持对LDL-C的稳定安全的降脂效果(平均降幅为44.2%)。

3 PCSK9抑制剂的心血管系统获益

3.1 evolocumab和alirocumab的心血管保护作用

ODYSSEY LONG TERM研究[15]纳入了2341例具有高心血管疾病风险且在接受最大耐受量的他汀类或联合其他降脂药物治疗后LDL-C≥1.8mmol/L的患者,在接受alirocumab治疗(150mg,每两周1次)78周后,主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生率较安慰剂组明显降低(alirocumab治疗组1.7%,安慰剂组3.3%,HR=0.52,95%CI0.31～0.90,P=0.02)。其后的ODYSSEY OUTCOMES研究[16]纳入了18924例在12个月内发生过ACS且接受高强度他汀治疗后LDL-C≥1.8mmol/L、非高密度脂蛋白≥2.6mmol/L或载脂蛋白B≥0.8mmol/L的患者,在中位时间为2.8年的随访过程中接受alirocumab治疗(75mg或150mg,每月两次)并使LDL-C维持在0.6～1.3mmol/L,结果显示患者发生初次MACE事件的风险降低15%(HR=0.85,P=0.0003),全因死亡风险降低14.6%(HR=0.85,P=0.026),并且由冠心病引起的死亡人数也有下降趋势(HR=0.92,P=0.38)。在亚组分析中,基线LDL-C水平越高的患者获益越多,LDL-C≥2.6mmol/L的患者MACE风险降低了24%。除此之外,对ODYSSEY OUTCOMES数据的后续分析[17]进一步证实了alirocumab可降低患者发生多次MACE事件的概率。在2.8年的平均随访时间内,相较于安慰剂组,使用alirocumab的患者初次MACE事件共减少190例,总MACE事件的发生减少了385次。

FOURIER研究[7]的结果证实:与安慰剂联合强化他汀疗法相比,evolocumab联合强化他汀组在中位随访时间2.2年内,第1年MACE事件风险降低16%,第1年之后MACE事件风险降低25%,并且同时降低了患者心脏病发作(27%,P<0.001)、中风(21%,P=0.01)和冠状动脉血运重建发生率(22%,P<0.001)。FOURIER研究的亚组分析[18]进一步证实,在伴有中度至重度慢性肾功能不全(chronic kidney disease,CKD)的患者(包括15034例CKD2期患者,4443例CKD3～4期患者)中,evolocumab同样可以降低MACE事件的发生风险。在3年的随访时间内,CKD3～4期的患者中MACE事件的绝对风险降低了2.5%,而肾功能保留患者的MACE事件绝对风险降低了1.7%。2023年发布的FOURIER-OLE研究[19]结果显示,长期应用evolocumab降低LDL-C的安全性和耐受性均较好,且与短期治疗相比,evolocumab可进一步降低心血管事件风险。

HUYGENS研究[20]是一项Ⅲ期、多中心、双盲研究,使用血管内超声和光学相干断层成像评估了evolocumab对急性非ST抬高心肌梗死患者非罪犯血管斑块的影响。该研究对161例急性非ST抬高心肌梗死患者在他汀治疗的基础上进行为期52周的evolocumab或安慰剂治疗。研究结果显示evolocumab可有效降低冠脉斑块的最大脂质弧度,促进斑块的稳定和逆转。同年发表的PACMAN-AMI研究[21]针对alirocumab进行了评估,在血管内超声和光学相干断层成像的基础上增加了近红外光谱(near infrared spectroscopy,NIRS)技术,评估了300例急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)患者非梗死相关动脉的斑块脂质负荷。结果显示,alirocumab组患者在52周时的动脉硬化斑块体积较对照组明显减少,最大脂质核心负荷指数也较对照组明显降低。alirocumab表现出了对非梗死相关冠状动脉斑块的显著抑制作用。

3.2 inclisiran的心血管保护作用

ORION-4研究[22]是一项正在进行的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究,旨在评估Inclisiran对于已确诊为动脉粥样硬化性心血管病的55岁及以上患者的主要心血管终点事件的影响以及长期使用的安全性。截至2023年的研究结果显示,inclisiran可以使患者主要心血管事件降低26%[23]。然而,目前对于inclisiran的心血管保护作用还需要更多临床实验结果的支持。

4 PCSK9抑制剂的安全性

PCSK9抑制剂产生的低水平LDL-C的长期安全性目前受到广泛关注。FOURIER研究[7]发现,evolocumab和安慰剂在新发糖尿病和神经认知系统障碍两种副作用的发生率上没有明显差异。Giugliano等[24]对FOURIER研究进行了亚组分析,结果显示evolocumab组和安慰剂组患者在空间记忆能力、心理运动、反应时间等多个维度的评估中均未表现出明显差异。2022年8月新公布的FOURIER-OLE研究[19]结果显示,evolocumab组ASCVD患者与安慰剂组在严重不良事件、肌肉相关事件、新发糖尿病、出血性脑卒中和神经认知事件等不良反应的发生率相似。

ODYSSEY OUTCOMES研究[16]显示,除了注射部位的局部反应外,使用alirocumab不会增加患者其他不良反应的发生率。而Harvey等[25]纳入14项研究的meta分析也证实,在他汀治疗基础上使用alirocumab(75mg/150mg,1次/2周),患者神经认知系统问题发生率低于1.2%,并且和使用安慰剂或者依折麦布相比没有表现出明显差异(alirocumab和安慰剂:0.9%和0.7%;alirocumab和依折麦布:1.2%和1.1%)。Berson研究中国亚组的结果[26]显示,对于接受阿托伐他汀治疗的2型糖尿病合并高脂血症或混合性血脂异常患者,evolocumab能够显著降低LDL-C和其他致动脉硬化脂质成分,且耐受性良好,对血糖指标没有显著影响。

作为临床常用的降脂药物,他汀类药物会对部分人群造成肝功能损伤,而PCSK9抑制剂通过免疫球蛋白清除途径进行代谢和消除,从机制上减少了肝脏负荷。Fourier研究[7]比较了evolocumab和安慰剂对受试者肝功能的影响,结果显示两组间转氨酶水平升高>3倍正常范围上限的患者数量(n=240和n=242)及占比(1.8%和1.8%)均无统计学差异。

ORION-9[12]、ORION-10和ORION-11研究[13]结果提示Inclisiran的主要药物不良反应表现为轻微的注射部位反应,且对患者肝功能、肾功能、肌酸激酶和血小板计数没有明显影响。ORION-4研究[23]结果显示:接受Inclisiran治疗的患者注射部位的临床相关不良事件更常见,但多数为轻度不良事件。此外,接受Inclisiran治疗的患者轻中度支气管炎的发生率略有增加,但和安慰剂组患者相比未显示出肝功能、肾功能、肌酸激酶和血小板计数的差异。

关于PCSK9抑制剂的大量研究结果充分证实了PCSK9抑制剂降脂治疗的有效性和安全性,因此各国的血脂管理指南特别是2023年新发布的《中国血脂管理指南》均更新了关于PCSK9抑制剂使用的意见(表1)。

Table 1 Current guidelines for the use of PCSK9 inhibitors

综上,PCSK9抑制剂作为新型降脂药物,可有效降低血浆LDL-C并降低ASCVD患者心血管事件风险,为临床治疗冠心病、高脂血症等疾病提供了新的解决方案。但长期使用PCSK9抑制剂的安全性,以及PCSK9抑制剂和其他药物的相互作用均需要更多的临床数据支持。