以神经系统为首发症状的老年恙虫病1 例诊治体会

连雪梅 张英 高永红

恙虫病是一种急性自然疫源性传染病，主要由恙虫病东方体感染引起。其主要传染源及储存宿主是鼠类，如黄毛鼠、黑线姬鼠，其次为兔、猪、猫和禽类。该病的主要传播媒介是恙螨，通过被携带恙虫病东方体的恙螨幼虫叮咬而传播[1]。恙虫病的临床表现多样，高热、皮疹、焦痂、淋巴结肿大是该病的主要表现，而被恙虫病东方体恙螨幼虫叮咬所致的焦痂对于恙虫病的诊断具有较高特异性[2]。但部分恙虫病患者身体无典型焦痂，或焦痂比较隐秘未被发现，加之外斐试验阴性，且部分医院实验室检查条件受限，极易引起误诊、漏诊，延误治疗。本研究分析我院1 例以神经系统症状为首发症状的老年恙虫病患者的诊疗经过，重点介绍了宏基因组高通量测序（mNGS）在诊治中的重要作用，以提高医务人员对恙虫病的认知及重视，现报道如下。

患者刘某，女，73 岁，因“反应迟钝1 个月，言语不利10 天”于2022 年11 月10 日入院。患者于入院前1 个月无诱因出现反应迟钝，淡漠，理解能力下降。入院前10 天出现言语不利，伴头晕、乏力，无头痛、饮水呛咳等不适。入院前2 天出现恶心、呕吐1 次，无头痛，拟诊“急性脑梗死”收入我科。既往2 型糖尿病；高血压；泌尿系感染病史，多次中段尿培养为大肠杆菌；1 个月前出现全身皮疹，未诊治。个人史：长期居住北京郊区，有喂养野猫习惯。

入院查体：T 36.4℃，P 92 次/min，R 20 次/min，BP 154/90mmHg，面部、胸前、腹部、四肢可见散在红色皮疹，心肺腹查体阴性。神经系统查体：神志清楚，反应淡漠，躁动不安，口角无歪斜，左侧针刺觉减弱，双上肢肌力Ⅳ级，双下肢肌力Ⅳ级，右侧巴氏征阳性。实验室检查结果如下，尿常规：亚硝酸盐 阳性，尿蛋白 1.0（2+）g/L，尿糖 28（3+）mmol/L，白细胞（镜检）满视野/HP，红细胞（镜检）1～3/HP。降钙素原 0.67ng/mL。血常规：白细胞 7.92×109/L、中性粒细胞77.7%、淋巴细胞16.9%、嗜酸性粒细胞数 0.00×109/L；快速C 反应蛋白：84.9mg/L。血沉：42mm/h。肝肾功能未见明显异常。肺部CT：双肺陈旧病变。浅表淋巴结超声：双侧腹股沟可见多发淋巴结（较大者约1.2cm×0.6cm），余浅表淋巴结未见明显肿大。腹部超声：肝胆胰脾未见异常。头颅MRI：脑内多发异常信号：缺血、梗死灶，右侧颞枕病灶新发；老年性脑改变。脊柱核磁提示：腰椎、胸椎退行性骨关节病，颈椎病。

治疗及转归：初步诊断急性脑梗死，给予盐酸川芎嗪注射液、丁苯肽注射液改善循环，阿托伐他汀钙片降脂，阿司匹林肠溶片抗血小板治疗。经上述治疗后患者神经系统症状未改善，且入院4h 后出现体温升高，最高体温达38.8℃。患者有反复泌尿系感染史，结合入院尿常规后诊断泌尿系感染，根据既往中段尿培养及药敏结果，给予美罗培南抗感染治疗。经美罗培南1g q8h 抗感染治疗72h 后患者体温峰值未下降。考虑患者发热、皮疹、神经系统症状伴浅表淋巴结肿大，因广谱抗生素治疗无效，因此需积极排查中枢系统感染或特殊病原体感染。于11 月14 日行腰椎穿刺术，结果示：脑脊液压力80cmH2O；脑脊液生化：氯 119.1mmol/L，葡萄糖 3.57mmol/L；脑脊液常规：蛋白定性试验 ++，白细胞总数 2×106/L，红细胞总数 12×106/L，外观 无色透明。脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副瘤综合征未见异常。脑脊液mNGS：人类疱疹病毒4 型，序列数为928。外周血清mNGS：恙虫病东方体，序列数为107；人类疱疹病毒4 型，序列数为971；细环病毒，序列数为161，遂诊断恙虫病，11 月15 日开始口服盐酸多西环素肠溶胶囊0.1g q12h 治疗，11 月16 日患者体温降至正常，皮疹逐渐消退，神经系统症状改善，11 月25 日出院。

讨论我国恙虫病以南方地区多见，主要流行于热带、亚热带地区，高发地区主要位于云南、福建等地，近年来我国恙虫病的流行地区逐渐由南向北扩展[3]。恙虫病主要由于患者在野外或草地上被恙虫叮咬导致。本研究中患者长期身处北方，居住郊区，院外有草坪，且有长期喂养野猫史，存在接触致病因素可能。由于恙虫病发病早期临床表现不典型，且北方发病率低，容易漏诊，导致病情延误，易发生并发症，严重者可能造成多脏器损害，甚至死亡[4～6]。目前临床上多采用外斐实验、间接免疫荧光抗体等血清学检测来诊断恙虫病，但检测灵敏度和特异性偏低，易造成误诊或漏诊[7]。基于目前的小样本研究，mNGS 检测可以使恙虫病的漏诊率降低，该检测技术尤其适用于无典型焦痂、溃疡的患者，能够提高恙虫病诊断的敏感性[8]。本例患者以神经系统受损为主要表现，伴有发热、皮疹、淋巴结肿大，无特异性焦痂，广谱抗生素治疗无效，考虑为特殊病原体感染，传统检测方法很难确诊，积极完善外周静脉血mNGS 检测发现恙虫病东方体，而人体本身不携带恙虫病东方体，因此只要检测到，就具有较大的临床致病意义，且结合流行病学史、皮疹、淋巴结肿大，故诊断明确。

恙虫病临床表现具有多样性，且无特异性，可表现为高热、皮疹、焦痂、淋巴结肿大，部分患者会伴有中枢神经系统损害表现。头痛、恶心、呕吐、颈项强直、抽搐、谵妄、意识障碍、精神症状是恙虫病中枢神经系统损害的主要表现，血管内膜、血管周围、血管壁的急性炎性反应是恙虫病所致中枢神经系统损害的主要病理改变[9]。本研究中患者以认知功能下降、反应迟钝、巴氏征阳性为主要表现，头颅核磁可见颅内散在新发梗死灶，考虑与恙虫病东方体感染引起全身小血管炎、血管周围炎，及恙虫病东方体释放的有毒物质引起脑内循环障碍，导致颅内缺血梗死有关。恙虫病东方体经过以上多种作用机制，会引起患者认知功能障碍。

恙虫病的治疗以抗感染为主，常用抗生素有四环素、氯霉素、阿奇霉素、罗红霉素、喹诺酮类等，四环素类抗生素对于恙虫病的治疗疗效良好，且早期应用治疗效果更为显著，可以有效缩短病程，降低死亡率[10]。本例患者加用多西环素抗感染治疗第2 天后体温逐渐降至正常，且皮疹消退，神经系统症状好转。多西环素具有广谱抑菌作用，当体内呈现高浓度时，对多种细菌具有较高的敏感性，可特异性结合细菌核糖体30S 亚基，抑制细菌蛋白体的合成，起到抑菌作用[11]。

综上，恙虫病的临床表现多样，准确用药则效果显著，诊断较困难。当患者无特异性临床表现，且传统血清学检测不能明确诊断时，推荐使用mNGS，恙虫病实验室检测规范专家共识及多项临床病例均显示mNGS 在明确致病菌中发挥重要作用，且结果快速、准确。