全身免疫炎症指数与2型糖尿病及其慢性并发症关系的研究进展

昌路艳 杜瑞琴 李全民

既往研究发现,2型糖尿病(T2DM)是一种慢性低度的炎症反应,主要危害是其并发症,但目前临床上筛查T2DM慢性并发症的手段相对复杂,且价格高、患者依从性差,导致很多T2DM患者不能尽早发现、及时治疗[1]。血常规是临床上最常用的检验项目,研究发现,血常规中的相关比值,如血小板与淋巴细胞的比值(PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞的比值(NLR)均在T2DM及其慢性并发症的发生、发展中具有重要意义[2]。全身免疫炎症指数(SII)是一个新型的炎性指标,能更精准地反映炎症的状态,对一些疾病的预后具有预测作用[3-4]。其在T2DM及其并发症中的价值也是近年的研究热点。本文旨在对近年发表的SII与T2DM及其并发症关系的研究进行综述。

一、SII的定义

SII集合中性粒细胞、血小板、淋巴细胞3种血细胞成分,是一种新型、且容易获得的全身免疫炎症标志物,相比于NLR或PLR能更全面地反映体内炎症和免疫的平衡。中性粒细胞是体内发生炎症时,首先发生反应的免疫细胞,中性粒细胞可以通过协助聚集巨噬细胞并与抗原呈递细胞相互作用进一步促进慢性炎症。血小板作为“炎症细胞”具有关键作用,活化的血小板粘附在内皮和WBC上,通过释放促炎化合物诱导炎症反应。而淋巴细胞作为介导适应性免疫的一员,在先天免疫中发挥重要作用,是具有调节和保护功能的炎症介质。有研究发现,SII是肝细胞癌(HCC)患者预后不良的标志物[5],最近许多研究探讨了SII在慢性炎症疾病中的作用,发现SII是许多疾病预后的独立影响因素[3,6]。

二、SII与T2DM

研究表明,T2DM患者体内的免疫应答与低度炎症是其重要发病机制。T2DM患者体内IL-1、C-反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症细胞因子血清水平均明显升高[1]。一项大型随机试验结果发现,双水杨酸酯可明显改善T2DM患者的空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白[7],提示炎症与T2DM的相关性。T2DM患者中NLR和PLR显著异常[8]。SII在NLR、PLR基础上发展而来,能够更好的表达T2DM患者机体的免疫炎症状态。一项大型横断面研究分析SII与甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数、FPG之间的关联,发现SII与FPG和TyG指数呈线性正相关[9]。FPG升高,胰岛素抵抗明显的患者,SII明显升高。另一项关于胰腺导管腺癌(PDAC)患者的研究发现,继发于PDAC的糖尿病患者体内SII显著上升,SII与胰岛素抵抗显著相关,并且SII与PDAC患者的糖尿病发病风险呈正相关,此研究分析了SII与PDAC继发糖尿病之间的相关性,且进一步证实炎症反应在其发病中的作用[10]。这也支持了既往研究结果,在胰岛细胞研究中发现,长期激活的胞内炎症通路可能会导致胰岛素抵抗[11]。上述研究表明SII与胰岛素抵抗关系密切。

三、SII与T2DM微血管病变

糖尿病性视网膜病变(DR)和糖尿病肾脏疾病(DKD)是糖尿病的微血管并发症。糖尿病微血管病发生的机制尚不清楚,其标志性病变是基底膜增厚和通透性增加,上述病变可能导致闭塞性血管病、组织缺氧和损伤以及器官衰竭[12]。迄今为止,尚未检测到对糖尿病微血管病变具有极高预测价值的特异性生化标志物。

在DR中,糖尿病性黄斑水肿(DME)是造成视力下降的主要因素。Kocabora等[13]的研究发现DME患者血清CRP和TNF-α水平升高,提示炎症在DME发病机制中发挥作用。Yenihayat等[14]也提出,炎症是导致T2DM患者DME进展的重要因素。一项前瞻性研究探讨了SII与DsME之间的关系,DME患者的SII水平明显高于无DME患者,对SII和DME的相关性分析发现,SII水平和最佳的矫正视力明显相关。回归分析结果显示,SII和T2DM病程是DME发生的独立因素,受试者工作特征(ROC)曲线分析结果显示,应用SII诊断DME的敏感度和特异度分别为70%和60%[15],提示SII可能是预测DME的发生以及评估预后的生物标志物。另一项研究探讨了DME患者炎症生物标志物与光学相干断层扫描(OCT)之间的关系,发现OCT上的视网膜内高反射点(HRF)数量与SII、NLR和PLR相关,且与SII呈正相关,提示SII与DME的病变程度有关,SII可能是DME治疗决策的潜在标志[16]。

DKD是最常见的慢性肾脏病(CKD),肾脏是T2DM最重要的微血管损伤靶点,全身免疫炎症及局部炎症在DKD的发病中起关键作用[17-18]。DKD的发展过程中存在促炎信号通路异常[19]。Shankar等[20]的研究发现,一些炎性标志物(如IL-6、CRP、WBC计数和TNF-α受体2)与CKD的病情呈正相关,NLR和PLR也在DKD患者中明显增加。一项横断面研究发现,患有DKD的T2DM患者SII水平显著高于非DKD受试者,多因素logistic回归分析结果显示,高SII水平与DKD的发生风险增加相关[21],提示SII可能在临床上具有预测和诊断DKD的作用。另一项回顾性研究发现,老年T2DM患者尿白蛋白/肌酐比值(UACR)与NLR、PLR、SII均呈正相关,提示NLR、PLR、SII与老年DKD的严重程度相关,且通过计算ROC曲线下面积(AUC)发现,相对于NLR、PLR,SII对老年T2DM患者DKD的发病具有更大的预测价值[22]。

四、SII与糖尿病大血管病变

研究显示,炎症、内皮功能异常、高凝状态在糖尿病大血管并发症的发生、发展中具有重要作用。在糖尿病大血管并发症患者人群中,炎症因子、内皮因子以及促凝因子等标志物水平均增加[23]。提示上述生物标志物在T2DM患者大血管病变风险的预测上具有重要价值。

T2DM是脑血管疾病的独立危险因素。T2DM患者体内的炎症、氧化应激、血管损伤和血流动力学变化可能是动脉粥样硬化和动脉血栓形成的发病因素[23]。近年来,国内外大量研究证实,NLR和PLR不仅与T2DM患者脑卒中的严重程度相关,而且对T2DM患者脑卒中的预后也有重要影响。基于以上两个指标基础上发展而来的SII,对T2DM和急性脑梗死的评估可能更合理有效,并显示出比NLR和PLR更好的预测能力[24]。最近一项研究分析了T2DM患者合并非心源性急性脑梗死与SII的相关性,发现与单纯T2DM组相比,合并脑梗死T2DM组患者SII显著升高,SII是T2DM患者合并非心源性急性脑梗死的独立危险因素,SII>452可用于早期预测T2DM非心源性急性脑梗死的发生[25]。另一项研究分析了SII在T2DM患者合并颅内动脉狭窄的作用,显示SII、NLR是T2DM患者并发颅内动脉狭窄的危险因素,对T2DM患者合并颅内动脉狭窄具有一定的预测效能,且SII的预测效能比NLR更有优势[26]。

SII还能更好地预测外周血管疾病的发生,并能评估其严重程度。一项回顾性研究分析了T2DM合并外周动脉疾病(PAD)与SII的相关性,T2DM合并PAD患者的SII水平均显著高于T2DM未合并PAD患者,且SII与疾病的严重程度呈正相关,同时显示较高的SII可能是T2DM合并PAD的独立危险因素[27]。另一项研究探讨了SII与中老年T2DM患者颈部血管不稳定性斑块形成的关系及其预测价值,得出T2DM合并有不稳定斑块患者的SII高于稳定斑块组,SII是中老年T2DM患者颈部血管不稳定性斑块形成的独立危险因素,SII可作为T2DM患者发生缺血性脑血管病的参考指标[28]。

五、SII与糖尿病周围神经病变(DPN)

在所有T2DM患者中,超过一半最终会出现DPN,患者通常会出现感觉异常、减弱或缺失,严重者可导致足部溃疡形成、足部坏疽,甚至有截肢的风险。如能及时发现DPN并积极治疗,可大幅度减少足部溃疡和截肢风险。因此,DPN的早期诊断对T2DM患者至关重要。在DPN的发病过程中免疫炎症机制起着非常重要的作用,包括TNF-α、热休克蛋白(HSP)、聚ADP核糖聚合酶(PARP)、其他炎症因子及免疫细胞等均参与DPN的发病过程。既往文献报道NLR、PLR可作为预测和诊断DPN的血清学标志物[29]。最近一项研究探讨了NLR、PLR、SII与DPN的相关性,发现合并DPN的患者NLR、PLR、SII水平较单纯T2DM患者均明显升高,且随着SII水平的升高,DPN的患病率也增加,SII是DPN的危险因素[30]。由此可推断T2DM患者SII水平的升高与DPN相关,SII作为一种新型炎性指标,对DPN的预测价值优于NLR、PLR。

六、小结

综上,SII作为一种新型全身免疫炎症生物标志物,是近年研究较多的炎性指标。新的研究发现,SII与T2DM及其并发症密切相关,SII基于NLR和PLR发展而来,包括3种“炎症细胞”,目前多个临床研究结果均证实SII与NLR、PLR比较能更好地反映T2DM及T2DM慢性并发症患者体内慢性炎症的发生状况[21-22,30]。SII对T2DM及其并发症具有更好的预测效能、稳定性更佳,在T2DM及其慢性并发症评估中可能更合理、有效,且临床上极易从常规血液检查中获得,既经济又方便。因此,SII可能作为一个用来预测T2DM及其慢性并发症的发生、发展的新指标。目前,关于SII的研究主要集中在肿瘤、心血管等领域,在T2DM及其慢性并发症等方面研究相对较少,尤其是其与T2DM并发症的严重程度的相关性,尚需要进一步的研究。