牙周炎与炎症性肠病的微生物/免疫关系研究进展

2024-06-09李永辉钟晓雪陈敏哲薛逢明贺小宁

海南医学院学报 2024年9期

王慧，李永辉，钟晓雪，陈敏哲，薛逢明，贺小宁

（1.海南医学院第二附属医院口腔科，海南海口 570100；2.海南医学院，海南海口 570100）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种胃肠道的慢性炎症疾病，包括两种表现形式：克罗恩病（crohn’s disease， CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ，UC）［1］。IBD 的发病与饮食、吸烟、应激、微生物［2］、遗传和环境因素有关，主要临床表现为肠道炎症和上皮损伤［3，4］。随着全基因组研究的不断推进，越来越多的证据证明“宿主-微生物相互作用”在IBD 疾病中的重要作用［5，6］。

牙周炎是一种牙齿支持组织生物膜的慢性炎症性疾病，严重时可导致牙齿脱落并对健康产生负面影响。许多细菌已被证明具有聚集的倾向，通常黏附在表面形成生物膜，而生物膜的形成是许多局部慢性感染的主要毒力因素［7，8］。目前已公认牙周炎是多因素疾病，其中牙菌斑生物膜是最主要的致病因素，菌斑的细菌及其产物是引发牙周病必不可少的始动因子。研究表明宿主免疫和炎症反应对这种生物膜的控制至关重要，其持续的功能失调导致牙周组织的破坏［9］。牙周组织炎症不仅是口腔疾病的来源，也与机体其它组织有着千丝万缕的关系。多项研究证明，牙周病原菌及其代谢产物在这些全身性疾病中发挥着重要作用，它们通过异位迁移、定植和扩张，以及随后炎症的激活和异常免疫反应［10］。迄今为止，已有50 多种疾病与牙周炎相关，如心血管疾病［11］、阿尔茨海默病［12］和IBD 等［13］，其中IBD 尤其受到关注［14，15］。

慢性牙周炎和IBD 都是慢性炎症性疾病。它们的发病机制都与微生物群失调和宿主免疫炎症反应相关，与遗传和环境因素的关系密切，但这两种疾病的发病机制尚不完全清楚，研究它们之间的联系和共同过程有助于了解这两种病的发病机制并改进治疗方案。本综述对牙周炎和IBD 之间的关系进行概述，以期为牙周炎的治疗提供新的视角。

1 牙周炎合并IBD 是临床常见表现

牙周炎和IBD 的关系可以追溯到1978 年，流行病学调查表明严重牙周炎可能与IBD 有关［16-18］。有学者Meta 分析综合了几项观察性研究，表明牙周炎或IBD 患者患其他疾病的风险增加，合并优势比为3～5［19，20］。随后Vavricka 等［21］比较113 例IBD 患者与健康对照组发现，UC 和CD 患者牙周炎的所有临床指标，如探诊出血、临床附着丧失和牙周袋深度均明显增加。She 等［22］总结了6 项研究的结果（共计599 名IBD 患者和448 名对照组受试者），发现CD 患者牙周炎的风险显著增加（3.64；95%CI：2.33-5.67）和UC （5.37；95%CI： 3.30-8.74）。Papageorgiou 等［23］在对1 297 例患者的8 项指标的临床研究中，系统评估了IBD 对牙周炎和口腔健康的影响，结果显示，与对照组比较，IBD 患者的牙周炎风险显著增加。吕宗凯等［24］对35 129 患者的IBD和牙周炎的Mata 分析结果显示，二者合并的OR 值为 1.66，说明IBD 患者的牙周炎患病率明显高于对照组。Koutsochristou 等［25］对IBD 儿童55 例，对照组55 例的社区牙周病进行了评估，发现在患有IBD的儿童中，牙龈炎症的临床体征和牙周治疗需求显著增加。

由此可见，牙周炎和IBD 之间存在密切的联系，合并IBD 患者的牙周炎患病率明显高于正常人，且严重程度亦较高。因此，合并IBD 的牙周炎患者更应该注意牙周组织的健康。

2 牙周炎对IBD 的影响及可能机制

2.1 慢性牙周炎的菌群特征

口腔唾液中的细菌超过108/mL，有700 种以上的微生物，其中较常见的是变异链球菌、牙龈卟啉单胞菌、葡萄球菌和乳酸杆菌［26］。口腔的机械性损伤（例刷牙和拔牙）可导致口腔细菌扩散到体循环［27］。牙周组织的溃疡也可能使细菌及其产物例如脂多糖（LPS）或蛋白酶）到达血液循环［28，29］。研究发现，牙周病患者的血液中存在牙龈卟啉单胞菌（Pg）等口腔细菌［30］。小鼠牙齿周围加入丝线持续结扎后，在肝和脾细胞培养物中检测到细菌菌落形成，这种细菌种类也在口腔中发现，表明口腔屏障破坏期间口腔细菌可在全身传播［31］。

2.2 慢性牙周炎菌群对IBD 的影响

IBD 的发病机制认为，肠道微生物组的病理性改变在易感个体中触发异常的黏膜免疫反应，导致慢性肠道炎症的重要原因。肠道微生物群的紊乱，通常被称为肠道生态失调，是IBD 的发病基础。研究表明，IBD 患者的肠道中显著表现口腔细菌富集，很多细菌与口腔牙周炎相关（如牙龈卟啉单胞菌、链球菌、葡萄球菌、韦荣球菌、梭形杆菌等）［32，33］。Arimatsu 等［34］研究发现口服牙龈卟啉单胞菌可改变肠道微生物生态。研究表明，典型的口腔常驻细菌，如梭杆菌科（Fusobacteriaceae）、巴氏杆菌科（Pasteurellaceae）和韦荣球菌（Veillonellaceae），在IBD 患者的肠道黏膜组织中大量富集［35-37］。Atarashi 等［38］从IBD 患者唾液中分离出的克雷伯氏菌已被确定为IBD 的病原体，在肠道中的异位定殖可导致结肠炎的发展。以上研究表明，微生物的“口-肠交流”可能是牙周炎和肠道炎症的重要联系途径。

2.3 牙周炎对IBD 的免疫影响

牙周炎的常驻菌不仅对IBD 的发展起到一定的作用，也通过免疫途径影响了IBD 疾病的发展。牙周炎相关病原体可通过口腔-消化途径到达肠道，可促进易感宿主的结肠炎。

Atarashi 等［38］发现从唾液菌群中分离出来的克雷伯氏菌株，在肠道定植时是T 辅助性1 （Th1）细胞的强诱导剂，当肠道菌群失衡时，在有遗传性易感宿主中引发严重的肠道炎症。Kitamoto 等［39］研究发现口腔病原体反应性T 细胞（Th17）在牙周炎期间增殖，口服病原菌诱导的IL-1β 升高有助于Th17 细胞的活化和增殖，从而诱导和加剧肠道炎症。

牙周炎的临床研究显示，与健康对照组比较，重度牙周炎患者肠道中的炎症介质（如IL-1、IL-6、C 反应蛋白和纤维蛋白原）水平升高，中性粒细胞数量显著增加，导致患者炎症状态持续存在［40-42］。具核梭杆菌（F.nucleatum）在牙菌斑和牙周炎的形成中起着重要作用［43］。该菌也存在于肠道中，并与IBD 有关，尤其是在UC 患者中［44，45］。Huh 和Roh 分析了综合人类微生物组整合计划（iHMP）的纵向宏基因组数据，发现F.nucleatum可能与早期肠道微生态失调有关，并可作为检测IBD 的生物标志物［46］。Lin 等［47］检测了IBD 结肠中具核梭菌丰度、组织病理学评估和炎症因子。结果显示：F.nucleatum在感染的结肠组织定植，与健康小鼠相比，IBD小鼠肠道结构被破坏，IL-1β 和TNF-α 表达增加，IL-10 表达降低，IECs 凋亡增加，菌群失调和胆汁酸代谢异常。说明F.nucleatum可进一步加重肠道炎症和上皮屏障损伤。

牙龈卟啉单胞菌目前被认为是参与牙周炎和IBD 的关键性口腔病原体。Sohn 等［48］研究发现口服牙龈卟啉单胞菌会导致回肠炎症和肠道微生物群改变，并通过产生IL-9 的CD4+T 细胞，破坏上皮屏障功能间接引起肠道炎症。Jia 等［49］通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD 小鼠模型揭示了牙龈卟啉单胞菌和IBD 之间的关系，在该模型中，牙龈卟啉单细胞通过JAK-STAT 信号通路上调Th17/Treg 比率，激活CD4+T 细胞并加重结肠炎［49］。以上的研究表明牙周炎的可能通过多种免疫途径对IBD 产生影响。

3 IBD 对牙周炎的影响及可能机制

3.1 微生物学途径的影响

肠道菌群失调是IBD 的发病基础，研究发现IBD 患者不仅存在肠道生态失衡，同时也存在口腔微生物菌群的失调。Baima 等［50］研究发现，与健康受试者相比，IBD 患者的口腔微生物组具有较低的多样性和较高的非生物性特征。多项研究报告显示，在IBD 患者中经常观察到各种口腔损伤的表现，如口腔溃疡、口干、牙周炎和牙龈炎等，提示口腔微生物群与IBD 之间可能存在关联［51，52］。Said等［53］通过16S rRNA 基因焦糖测序法对35 名IBD 患者与24 名健康对照的唾液微生物群进行了比较。结果显示IBD 患者的唾液菌群中普雷沃氏菌和韦永球菌相对丰度显著高于对照组。链球菌属和嗜血杆菌属细菌丰度显著低于对照者。对IBD 患者唾液中免疫生物标志物的分析显示：链球菌的相对丰度与IL-1β 和IL-8 呈负相关，与溶菌酶呈正相关；嗜血杆菌与溶菌酶呈正相关；普雷沃氏菌和韦永球菌溶菌酶均呈负相关。同时IBD 患者的唾液中溶菌酶、IgA、IL-1β、 IL-6 和TNF-α 水平明显高于对照组。以上的结果提示IBD 患者唾液菌群的改变提示IBD 患者口腔炎症免疫反应的发生，其口腔内常处于炎症状态。

3.2 免疫学途径的影响

IBD 还可能通过多种方式引起口腔局部免疫反应的变化。Menegat 等［54］发现与IBD 合并牙周炎患者的肠活检比较，牙龈活检发现高水平的IL-17A、IL-22、 IL-25、IL-33、IL-10、IL-32 和 INF-y。Figueredo 等［55］发现IBD 的炎症显著增加了牙周炎患者牙龈组织中IL-10、IL-21 和IL-31 的表达。Enver 等［56］使用ELISA 对131 名患者（62 名女性和69名男性，平均年龄42.96±13.02 岁）的唾液和GCF细胞因子水平进行了分析，结果表明，与非IBD 患者比较，伴有UC 和CD 患者的牙周炎的TNF-α 水平更高，IL-10 水平较低（P＜0.05）。在CD 患者中，牙周炎的出血评分更高（P= 0.011），唾液和GCF中 IL-1β 水平显著升高（分别为P=0.005 和0.012）。同时，非IBD 组患者的牙周组织的所有唾液生物标志物都没有显著差异。这一结果提示IBD 患者对唾液中炎症反应的影响，IBD 可能通过细胞因子水平的改变促炎影响牙周炎的发生发展。

进一步的研究发现，牙周炎的发病是由宿主免疫反应介导的，尤其与产生IL-17A 的辅助T 细胞关系密切，如Th17 细胞，是诱导牙龈炎症和促进口腔牙槽骨丢失的关键媒介［57］。Nagao 等［58］研究表明来源于小肠的Th17 细胞能够迁移到口腔并在口腔内聚集，引发口腔炎症。Figueredo 等［59］研究表明，与单纯牙周炎患者相比，IBD 患者牙周炎中的IL-18水平更高。同时IL-18 与IL-1β 共同激活吞噬细胞（包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）来促进宿主对感染的防御，并诱导Th17 和Th1介导的适应性免疫应答。

4 临床意义

牙周炎和IBD 均为临床上的常见疾病，越来越多的证据表明牙周炎和肠道炎症之间存在密切联系。关于这两种疾病之间相互作用的新证据突出了两者诊断和治疗的重要性。通过机械去除生物膜治疗牙周炎可以减少与疾病相关的细菌，并减少炎症标志物［60］。Cotti 等［61］研究发现，用抗TNF-α 生物制剂治疗IBD 与牙周病治愈率增加有关。强调了异常免疫激活在牙周病和炎症性肠病中的作用及其对组织愈合产生不良影响。 Nijakowski等［62］一项针对不伴有牙周炎IBD 患者的临床研究显示，对治疗有效果的UC 患者唾液IgA 和MPO 有所增加，这表明IBD 治疗可能改善了口腔宿主免疫防御功能。