中医调控巨噬细胞极化缓解溃疡性结肠炎的研究进展

王 月 陆芝梅 李 蕾 吕碧君 陈 欢

云南中医药大学基础医学院云南省中西医结合慢病防治重点实验室，云南昆明 650000

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），目前病因未明，其发病机制与遗传、环境、肠道微生物、免疫等多种因素有关[1]。亚洲地区发病率有明显上升的趋势，是一种难治的免疫相关性疾病[2-3]。UC主要表现为消化道炎症反应，可伴有全身症状，病程较长，肠道病理改变明显[4]。病理可见肠固有层丢失、杯状细胞丢失、中性粒细胞浸润等肠道炎症性病变[5]。肠上皮损伤、免疫功能紊乱是UC发病的重要原因之一[6-8]。

巨噬细胞可分化为经典活化型（M1）和替代活化型（M2）巨噬细胞[9]，M1型分泌促炎因子和趋化因子，加剧炎症的发展，M2型分泌抗炎因子，抑制和局限肠道炎症[10]。谢彦媛[11]发现中药能够通过上调肠道中M2型巨噬细胞、下调M1型巨噬细胞的数量，明显改善UC模型小鼠结肠损伤，修复肠黏膜屏障减轻肠道炎症，这说明巨噬细胞极化在UC的发生发展中有重要作用。

1 巨噬细胞极化在UC发病中的作用研究进展

肠巨噬细胞是参与肠道免疫屏障的重要炎症细胞，主要分布在黏膜上皮下层、集合淋巴结和筋膜层，能吞噬病原体，提呈抗原，分泌炎症介质参与宿主防御[12]。巨噬细胞的两种表型，即M1和M2，它们同时具有促炎和抗炎作用。这两种巨噬细胞亚型之间的平衡在调节炎症、损伤和组织修复过程中发挥着重要作用。M1巨噬细胞分泌CC趋化因子配体20（CC chemokine ligand 20， CCL20），白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α等促炎性细胞因子[13]；M2巨噬细胞分泌白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等抗炎细胞因子[14]。

肠上皮细胞（intestinal epithelial cell，IEC）是消化道黏膜的重要组成成分，在长期炎症的刺激下可能导致上皮细胞脱落和异常增殖，不仅会进一步加重肠道炎症，而且其过度增殖将导致肠癌[15]。通过调整巨噬细胞M1/M2的平衡，影响核因子κB（nuclear factor -κB，NF-κB），磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（phosphatidylinositol 3 kinase /protein kinase B，PI3K/AKT），WNT等多个参与细胞增殖和凋亡的信号通路，推动肠道炎症微环境的调节，缓解肠道黏膜层损伤和异常增生[16-18]。

2 UC治疗的现状

2.1 目前常用的UC治疗药物及治疗手段

目前治疗UC的药物主要为非甾体类抗炎药物、免疫抑制剂和生物制剂[19]。对于轻度至中度UC，通常使用美沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺胺吡啶等5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）类药物；中度至重度UC[20]通常使用口服或静脉注射皮质类固醇类药物（泼尼松、布地奈德）或口服生物抑制剂（硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司）等。部分患者需要进行外科手术：全直肠切除加回肠末端吻合术或回肠囊袋肛管吻合术[2]。长期用药后的不良反应、停药后复发、手术治疗后预后不佳，使得临床治疗UC受到了极大阻碍。

2.2 中医药在UC治疗中的研究进展

临床研究[21]结果显示，中医药在治疗UC中表现出了良好的效果，能够有效缓解UC的临床症状、预防复发、提高患者生活质量、减少并发症。目前中医药在临床中常通过经典方剂、针灸、灌肠、穴位敷贴等方法治疗UC，并在临床治疗中取得良好的治疗效果[22]。

3 UC的病因病机

中医认为该疾病多与饮食、情志、脾肾等关系密切[23]，发病初期主要与脾胃有关，发病机制主要为脾胃虚弱，五脏六腑功能失调，气乱紊乱，湿热壅滞，肠络损伤等，久而久之，会累及肾脏，导致气滞血瘀、寒热错杂等，故其治疗要点为运气健脾为先，再针对患者伴随症状对症下药[24-25]。

中医根据腹痛、腹泻、黏液脓血便等消化道症状将UC其归为“久痢”“肠澼”“泄泻”“便血”的范畴，认为脾肾虚损不足是本病发生的基础。徐景藩等[26-27]均认为UC与脾、肾、肝三脏关系密切，UC发病常以脾肾不足为本，气机运行不畅、邪热壅滞肠腑是疾病的主要病机。综上所述，UC的病因病机和脾虚湿盛关系密切，以脾虚为本，湿热为标，治疗以清热燥湿、健脾止泻为主。

4 中医药对巨噬细胞极化调控

4.1 中医对巨噬细胞极化的认识

M1/M2巨噬细胞在机体中有相互制约的关系，M1巨噬细胞加重炎症反应，M2巨噬细胞抑制炎症反应，为了维持机体内部免疫系统的稳定和应对外部病原刺激的反应，巨噬细胞的极化水平一直处于动态平衡之中，这种对立制约的关系与中医学说中的阴阳平衡有异曲同工之妙[28]。

4.2 中医药调节巨噬细胞极化缓解肠道炎症

在通过调节巨噬细胞极化平衡从而缓解病症的治疗过程中，首先应该明确当前患者的巨噬细胞极化失衡的方向，明确疾病病机所在，针对性地调节机体巨噬细胞极化方向。对于下痢黏液脓血便、肛门灼热为主的UC实证患者，可通过清肠利湿、活血逐瘀等法抑制M1巨噬细胞极化，方选清热行瘀汤等[29]。对于下痢稀薄，畏寒肢冷的UC虚证患者，则当温中健脾、涩肠止泻等法促进M2巨噬细胞极化，方选桃花汤合真人养脏汤等[30-31]。黄芩提取物通过抑制NF-κB途径抑制巨噬细胞炎性体活化从而改善DSS诱导的UC鼠模型症状[32]；人参皂苷Rg1能通过调节M1 / M2巨噬细胞极化和肠道菌群组成来调控肠道免疫实现抗炎作用[33]；上述研究结果表明，中医药及其活性成分可通过调节巨噬细胞极化缓解UC炎症反应。

5 小结与展望

目前尚无明确治疗UC最佳方案，氨基水杨酸制剂、类固醇类药物、免疫抑制剂是目前UC临床的常用一线药[19]，患者需要长期服药，且这些药物具有明显副作用；UC发展至重症时常进行外科手术治疗，手术仅仅能够缓解UC的症状、延缓病情的进展，无法从根本上逆转病情或者治愈疾病，且多次手术可能造成诸多并发症[34]。

目前通过调控机体自身免疫治疗UC逐渐成为临床上的热点，巨噬细胞极化水平波动贯穿UC发病的发病早期到发病后期，其极化趋势影响炎症的发生和发展，调控其极化方向可以有效控制炎症的发展进程，所以通过调控其极化方向可能有效治疗炎症相关疾病。

综上所述，UC的发病原因复杂，是由多因素共同干预并长期影响导致，其中肠道固有免疫在发病中起重要作用，巨噬细胞极化是免疫系统应对该疾病非常重要的免疫应答反应。以上研究表明中医药及其活性成分在治疗UC中具有良好的治疗效果，具有患者依从性高、不良反应小、复发率低等优势。中医可能通过调控巨噬细胞极化缓解UC，为中医药在临床治疗UC在作用机制上提供了新途径，通过调节巨噬细胞极化以及相关信号通路的方法治疗UC将会有广阔前景。