中医药和肠内营养治疗结直肠癌5-氟尿嘧啶化疗所致肠黏膜损伤的研究进展

张佳丽 张磊 宣子奇 徐超 姚庆华

[摘要] 5-氟尿嘧啶化疗药物可导致结直肠癌患者肠道黏液分泌减少，肠道菌群紊乱，肠屏障受损，进而引发一系列胃肠道毒副反应，严重影响患者生活质量，甚至导致抗肿瘤治疗终止。研究表明，中医药可在较大程度上改善机体的免疫功能，调整体质状态，对结直肠癌化疗所致肠黏膜损伤具有一定的保护作用。肠内营养对机体的组织、器官和细胞功能起增强作用，可提高机体代谢率，防止多器官功能衰退；同时，肠内营养还具有保护肠黏膜、恢复肠道正常功能等作用。本文对中医药和肠内营养治疗结直肠癌5-氟尿嘧啶化疗所致肠黏膜损伤的研究进展进行综述。

[关键词] 5-氟尿嘧啶；中医药；肠内营养；肠屏障

[中图分类号] R273      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.11.031

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第3大恶性肿瘤。2020年，全球新增CRC患者193万例，死亡94万例[1]。CRC的发病率仅次于乳腺癌和肺癌，而其病死率却位居第2位。临床统计数据显示，2015年我国新增大肠癌病例38.76万例，占全部恶性肿瘤的9.87%；新增大肠癌死亡病例18.71万例，占全部恶性肿瘤的8.01%[2]。目前，CRC的临床治疗方法主要包括外科手术、放疗、化疗、生物靶向治疗及免疫治疗等。辅助化疗是CRC最主要的治疗手段，强调“个体化治疗”和“精准治疗”[3]。然而，辅助化疗在发挥抗肿瘤作用的同时，不可避免地会给患者带来严重的毒性不良反应，极大降低患者的生活质量。

1  5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）对肠屏障功能的影响

1.1  5-FU辅助化疗胃肠道恶性肿瘤

美国国立综合癌症网络明确，5-FU是规范胃肠道恶性肿瘤治疗的基础[4]。因此，无论是联合化疗还是单药维持，5-FU是CRC辅助化疗中的重要药物。5-FU可显著改善CRC患者预后，但其肠黏膜屏障损伤所致不良反应尤为突出，甚至导致抗肿瘤治疗终止。

1.2  5-FU破坏肠屏障功能

化疗会使肠道的免疫功能受损，肠道中的共生细菌减少、致病菌增多，肠黏膜屏障受损，导致消化道黏膜炎的发生。一般情况下，肠黏膜屏障功能受损主要考虑肠道缺血、缺血再灌注损伤、肠道菌群紊乱、营养状态、免疫功能等。多项研究表明，5-FU可致细菌定植、诱发炎症和溃疡等，肠道黏膜损伤，肠屏障功能紊乱，出现腹泻等消化道症状，甚至导致患者病情恶化，危及生命[5-7]。5-FU可促进炎症因子的释放，从而引起结肠炎等[8]。Soares等[9]研究证实，作为促炎性细胞因子，白细胞介素（interleukin，IL）-4参与5-FU诱导的肠损伤过程。5-FU可改变肠道菌群结构，从而造成肠黏膜屏障损伤。研究发现，患者在接受5-FU化疗期间，肠道中的乳酸杆菌减少，患者的腹泻程度显著增加[10]。Hamouda等[11]研究发现，反复给予5-FU的小鼠肠道隐窝中肠道厚壁细菌数量显著减少，拟杆菌数量增加，IL-1β等炎症因子水平升高，肠道稳态失调，从而导致严重的肠黏膜炎。

2  肠内营养对肠屏障功能的修复

在我国，肿瘤患者的营养缺乏问题较为突出。晚期肿瘤患者的营养问题及营养缺乏的情况会进一步加重，特别是消化道恶性肿瘤患者[12]。因此，在消化道恶性肿瘤的治疗中，全程营养管理作用举足轻重。肠道内营养制剂可促进肠道细胞的修复和生长，对肠屏障具有一定的保护作用，有助于尽早恢复患者的肠屏障功能。Yu等[13]应用肠内营养早期干预老年食管癌、贲门癌患者，发现患者血浆中的D-乳酸和内毒素水平明显降低，使肠黏膜屏障得到保护。谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和膳食纤维等免疫营养成分对小肠和肠黏膜营养有重要意义，其在肠黏膜损伤修复中发挥重要作用。给予5-FU处理的载脂蛋白E缺陷小鼠丙氨酰谷氨酰胺治疗，发现小鼠肠壁出现绒毛钝化现象，隐窝增生水平及绒毛/隐窝比值降低[14]。ω-3脂肪酸可显著降低5-FU所致的细菌移位，保持回肠完整性，减少回肠黏膜中凋亡细胞数量，保护肠黏膜[15]。

3  中医药调节CRC化疗患者的肠道功能

中医对恶性肿瘤的描述最早可追溯至殷商时期甲骨文中的“瘤”字。《黄帝内经》《难经》《伤寒杂病论》《诸病源候论》等书中均有与肿瘤相关的词语，如“肠覃”“积”“症”“石痈”“石疽”等。湿邪与CRC的发生密切相关。化疗药物会对患者的脾、胃等器官造成损害，从而造成脾虚、消化系统失调、食物吸收受阻、过多水分渗透至大肠等，影响肠道的传递功能，最终导致腹泻等癥状的发生[16]。中医药治疗化疗所引起的肠黏膜功能损伤主要基于辨证论治的个体化治疗思路。

中医药在维护肠道表皮细胞健康、调整肠道免疫细胞的激活程度及确保肠道微生物稳态等方面都能发挥功效。含有5-FU的化疗药物会破坏CRC患者肠道的防御机制，缩小肠黏膜的有效吸收面积，营养摄取发生障碍，从而可能诱发腹泻、腹胀等临床症状。中医药主要通过扶正祛邪、健脾祛湿、清热解毒、活血化瘀、纠正偏差体质、调整阴阳平衡等手段，辨证施治，改善CRC患者多种临床不适症状。“有胃气则生，无胃气则死”是重要的健脾益气治法之一。大便稀薄、面色萎靡、脾胃虚弱、倦怠无力等是脾虚CRC患者的主要表现。强化脾脏的治疗手段可有力地矫正脾虚症状。人参、茯苓、白术组合药物不仅可增加抗氧化能力，还可增加脾虚湿阻断型溃疡性结肠炎患者表皮细胞生长因子的水平，促进肠黏膜的修复进程[17]。四君子汤加大黄能有效缓解肠道感染引起的肠黏膜炎症，对感染疱疹大鼠的肠黏膜渗透力有显著的减弱作用，保护肠道功能[18]。研究表明，健脾固肠方能有效改善化疗患者的肠屏障功能，提高患者生活质量，减轻因化疗所致的消化道毒性反应[19]。胃肠受到气滞、痰浊、瘀血、热毒等病理因素的作用，毒邪积聚，胃肠功能减退；肠道气机可通过排浊法进行调理，从而达到清除积滞的目的。研究表明，大柴胡汤加味胃管灌注可极大改善急危重症患者的肠道功能，减轻肠道炎症反应，大幅降低感染的发生风险[20]。

4  中醫药联合肠内营养协同修复肠黏膜屏障

多项研究指出，单纯依靠肠内营养无法在短期内提高胃肠吸收营养的能力。将早期肠内营养与后期中医药辨证施治相结合，临床疗效显著。胡泓[21]自拟健脾祛瘀行气方辅助肠内营养治疗CRC患者，结果显示患者的肠内营养状况得到改善，生活质量得以提升。梁倩芳等[22]应用肠内营养联合黄陈枳术汤调整胃肠道肿瘤手术患者的脾胃功能，结果显示患者的营养状况得到改善，住院时间缩短。给予消化道肿瘤术后患者香砂八珍汤联合肠内营养，患者的身体病痛等各项指标得以显著改善，营养水平和生活质量得以提高，机体免疫力增强[23]。因此，肠内营养辅以中医药辨证论治疗可有效缓解CRC患者化疗所引起的毒副作用，改善患者的营养不良状况，提高患者生活质量，提高化疗完成率。

5  小结

化疗可有效控制CRC的复发与进展，但其不良反应较多。受肿瘤本身影响，患者的胃肠功能不佳，加之手术、化疗之攻伐力，肠黏膜屏障功能受损尤其明显。多项研究表明，中医药及肠内营养治疗对防治化疗所致的肠黏膜损伤具有一定的保护作用。中医药和肠内营养治疗具有广阔的应用前景，值得继续深入研究。后续，还需要大样本量、多指标临床和基础研究，以完善CRC的临床治疗方案。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–04–06）

（修回日期：2024–02–18）