环状RNA-微RNA轴在甲状腺癌中的研究进展

王江 楼立新

[摘要] 环状RNA属于非编码RNA，近年来被发现在甲状腺癌中表达失调，其有望成为甲状腺癌的生物标志物。环状RNA-微RNA轴广泛参与甲状腺癌的发生发展过程。部分环状RNA可结合多种微RNA，而不同的环状RNA-微RNA轴存在共同的下游信号通路或分子靶标。这些环状RNA、信号通路及分子靶标可能在甲状腺癌的发生发展中发挥重要作用。本文就环状RNA-微RNA轴在甲状腺癌发生发展中的研究进展及临床应用前景进行综述。

[关键词] 环状RNA；微RNA；甲状腺癌；信号通路；生物标志物

[中图分类号] R736.1    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.030

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，其病理类型主要有甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状癌、甲状腺髓样癌、低分化型甲状腺癌及未分化甲状腺癌[1]。在中国，甲状腺癌标化发病率呈快速上升趋势，标化死亡率也逐渐上升，且20～34岁人群的标化发病率和标化死亡率增速最为显著[2]。目前，甲状腺癌的发生发展机制尚未明确。晚期甲状腺癌患者的内科治疗以化疗为主，靶向治疗和免疫治疗处于发展阶段，尚难改善患者的总体预后。环状RNA（circular RNA，circRNA）属于非编码RNA，反向剪接外显子等方式可产生circRNA。研究发现，circRNA与心血管疾病、神经系统疾病和甲状腺癌等的发生发展密切相关。circRNA因环状结构而缺乏3'-端多聚腺苷酸尾巴和5'-端帽状结构，不易受RNA外切酶影响，较线性RNA更稳定[3-4]。circRNA主要包括外显子circRNA、内含子circRNA、外显子-内含子circRNA及基因间circRNA[5]。circRNA可通过充当微RNA（microRNA，miRNA）分子海绵、充當RNA结合蛋白螯合剂、调控基因转录等方式发挥作用[6]。本文就circRNA-miRNA轴在甲状腺癌发生发展中的研究进展及临床应用前景进行综述。

1  circRNA在甲状腺癌中的作用

不同类型的circRNA有各自的亚细胞定位特点。如外显子circRNA主要存在于细胞质中，为其直接影响同样存在于细胞质中的miRNA创造条件。研究发现circ_0001658在甲状腺癌组织中的表达显著增加，其主要存在于细胞质中，可发挥miRNA海绵作用，吸附并下调miR-671-5p的表达，上调整合素α2（integrin α2，ITGA2）的表达，激活磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称Akt）信号通路，促进甲状腺癌的发生发展[7]。CircRNA VANGL1已被证明是膀胱癌的致癌因子，其在甲状腺癌组织中的表达水平亦明显升高，且参与调控的miRNA与膀胱癌不同[8]。circRNA VANGL1主要存在于细胞质中，且含有miR-194的互补序列，二者的表达呈负相关；circRNA VANGL1在甲状腺癌中的表达上调，可作为miR-194的竞争性内源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）下调miR-194的表达，促进甲状腺癌细胞的侵袭和迁移[9]。部分circRNA亦可直接与相关蛋白结合调节下游信号通路，从而调控甲状腺癌的进展。circNDST1可与人酪蛋白激酶2α1结合促进上皮间质转化，激活PI3K/Akt信号通路，从而促进甲状腺癌的细胞生长和淋巴结转移[10]。然而，并不是所有的circRNA都是致癌因子，其中也不乏在甲状腺癌中表达下调的类型。Zhang等[11]研究发现，circ_FAM53B在甲状腺癌中的表达水平显著降低，过表达的circ_FAM53B可与miR-183-5p竞争性结合并上调卷曲螺旋结构域蛋白6的表达，显著抑制甲状腺癌细胞的迁移、侵袭和增殖，诱导细胞凋亡。circRNA_0015278亦在甲状腺癌中表达下调。Ding等[12]研究发现，甲状腺癌组织中的circRNA_0015278表达水平越高，患者的TNM分期越早、复发率越低、无病生存期越长，推测其可能是甲状腺癌进展的抑制因子。综上所述，circRNA可通过miRNA海绵、作为ceRNA、直接与蛋白质结合等多种机制参与甲状腺癌的发生发展，其既是致癌因子亦可作为抑癌因子，提示各种circRNA可能广泛参与甲状腺癌的发生发展过程，有广阔的研究和临床应用前景。

2  部分circRNA可吸附多种miRNA

miRNA海绵是指一类包含多个单种miRNA反应元件的人工合成转录本，可同时结合多个miRNA而影响靶标，是基因工程领域的工具之一。内源性miRNA海绵概念于2011年由Salmena等[13]提出。该学说认为，人细胞中的部分RNA，特别是非编码RNA也具有类似功能，不同之处在于这种内源性miRNA海绵或可同时含有多种miRNA反应元件，同时结合不同种类的miRNA，从而影响多种靶标，有更强的海绵样作用。

circNRIP1已被证明在宫颈癌、胃癌、鼻咽癌等多种肿瘤中表达异常，其在甲状腺癌组织中的上调程度显著[14]。Ji等[15]研究发现，circRNA NRIP1可分别作为miR-541-5p、miR-3064-5p的海绵，上调丙酮酸激酶肌肉同工酶M2，促进糖酵解和甲状腺癌细胞增殖；而去甲基化酶ALKBH5的敲低可显著上调circRNA NRIP1，表明circRNA NRIP1在甲状腺癌中的作用受ALKBH5介导的N6-甲基腺嘌呤甲基化修饰所调控。Fu等[16]研究表明，circNRIP1也可与miR-653-5p结合，上调前B细胞白血病同源盒基因3的水平，促进甲状腺癌细胞的增殖、侵袭、迁移并抑制细胞凋亡。另外，miR-195-5p亦能与circRNA NRIP1结合，导致甲状腺癌细胞中的p38丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路被激活，从而促进细胞的增殖、侵袭，抑制细胞凋亡[17]。

circ_0058124是另一个能与多种miRNA结合的circRNA，其在甲状腺癌组织中表达显著上调。circ_0058124通过与miR-370-3p结合使miR-370-3p的下游靶标LIM结构域特有蛋白4表达上调，促进甲状腺癌细胞集落形成，促进肿瘤细胞迁移和侵袭[18]。miR-218-5p是circ_0058124的另一个下游靶标，前者可使Notch3信号通路的抑制因子NUMB的表达增强，从而下调Notch3/HES1和Notch3/GATAD2A信号通路的活性，导致甲状腺癌细胞的增殖、侵袭和转移能力增强[19]。circ_0058124还可吸附miR-940，上调MAPK1，增强甲状腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭和代谢能力[20]。

甲状腺癌组织中circRTN1表达亦显著上调。circRTN1可海绵化miR-431-5p，上调转化生长因子α的表达，Ki-67和基质金属蛋白酶2水平升高，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移[21]。Zheng等[22]研究发现，circRTN1与miR-101-3p、miR-1271-5p存在结合位点，后两者在甲状腺癌组织中表达下调，但miR-1271-5p因下调水平不如miR-101-3p显著而未被进一步研究；circRTN1可海绵化miR-101-3p，使后者的靶标高迁移率族蛋白B1（high mobility group box-1，HMGB1）水平上调，进而促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭，抑制细胞凋亡。

除上述外，甲状腺癌中还存在其他能结合多种miRNA的circRNA，见表1。尽管部分circRNA有结合多种miRNA的能力，但大部分研究展示的目标circRNA仅与某一种miRNA存在明显的相互结合关系，这与经典的miRNA海绵概念有所出入。因此，认为不同circRNA在甲状腺癌发生发展过程中的重要性不尽相同，其作为miRNA海绵的作用越强，即与miRNA的结合能力越强，对下游靶标的影响则越广，在甲状腺癌发生发展中的作用亦越大。

3  circRNA-miRNA轴的下游信号通路及分子靶标

尽管众多circRNA与miRNA之间关系错综复杂，但其下游信号通路及分子靶标似乎有迹可循。部分circRNA-miRNA轴最终指向相同信号通路或分子靶标，提示它们可能在甲状腺癌发生发展中起重要作用，深化这方面的研究可能有助于发现甲状腺癌治疗的靶点。

PI3K/Akt信号通路在多种恶性肿瘤中处于异常激活状态，如宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌等，其与恶性肿瘤细胞的增殖、凋亡密切相关[37]。Li等[31]研究发现circ_PSD3在甲狀腺癌组织中显著上调，其与miR-637结合使肿瘤基因HEMGN表达增强，进而上调PI3K和Akt磷酸化水平，表明circ_PSD3可通过miR-637/HEMGN轴激活PI3K/Akt信号通路，促进甲状腺癌进展。circ_0001658在甲状腺癌组织中的表达显著高于癌旁组织，其可作为miR-671-5p海绵使后者水平下调，导致ITGA2表达上调，与circ_PSD3类似，circ_0001658可通过miR-671-5p/ITGA2轴激活PI3K/Akt信号通路促进甲状腺癌的发生发展[7]。

JAK/STAT信号通路是由跨膜蛋白JAK和位于细胞质的磷酸化转录因子STAT构成，该信号通路的激活可促进甲状腺癌细胞的增殖、侵袭和上皮间质转化[38]。Li等[17]研究发现，circRNA NRIP1在甲状腺癌中上调并可作为miR-195-5p的分子海绵，后者的过表达能显著降低磷酸化JAK2和磷酸化STAT1的蛋白表达水平，而该变化可由过表达circRNA NRIP1逆转，表明circRNA NRIP1可通过下调miR-195-5p影响JAK/STAT信号通路的磷酸化水平，促进甲状腺癌细胞的增殖、侵袭，阻止其细胞凋亡。circRNA DOCK1在甲状腺癌组织中表达增加，其通过下调miR-124使JAK、STAT、AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）磷酸化增加，进而影响JAK/STAT/ AMPK信号通路活性，促进甲状腺癌的发生发展[39]。

HMGB1是一种核蛋白，参与细胞分化、肿瘤细胞迁移和炎症反应等，可作为miRNA的下游靶标，参与多种疾病的发生过程；HMGB1作为miR-142-3p的下游分子参与非小细胞肺癌、骨关节炎和乳腺癌化疗耐药[40]。Zheng等[22]研究发现，HMGB1是miR-101-3p的靶标，circRTN1可通过miR-101- 3p/HMGB1信号通路促进HMGB1的表达，促进甲状腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。miR-1179/HMGB1轴是另一个被发现的信号通路，并受circ_0062389调控，甲状腺癌组织中circ_0062389表达增加并可吸附miR-1179，使HMGB1表达上调[41]。有趣的是，miR-1179/HMGB1轴同时也受circFOXM1调控，与circ_0062389类似，circFOXM1亦在甲状腺癌组织中表达上调[42]。

4  circRNA的临床应用前景

Ye等[43]共纳入80例甲状腺癌组织样本，发现circ_0082003在甲状腺癌组织中的表达水平显著升高，且与淋巴结转移、肿瘤较大、甲状腺外侵犯、高pTNM分期等不良临床参数相关；受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）显示，circ_0082003诊断甲状腺癌的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.932，诊断的最佳截断值为1.921，敏感度为88.76%，特异性为88.74%；预测淋巴结转移价值较大（AUC为0.868），最佳截断值为3.874，敏感度为81.25%，特异性为84.38%，提示circ_0082003有望成为甲状腺癌诊断、预测淋巴结转移的分子标志物。Du等[44]研究发现circ_0002111也有类似作用，但ROC曲线显示其诊断价值稍差，AUC为0.833，诊断截断值为1.525，敏感度、特异性分别为75.6%和80.5%。由此可见，不同circRNA对甲状腺癌的诊断价值存在差异。如果能组合多种circRNA进行联合诊断或许能进一步提高诊断准确率。研究表明，circRNA也可用于甲状腺癌术后的复发风险评估。Wu等[45]构建甲状腺癌相关的circRNA-miRNA-信使RNA网络系统，其中包含11种circRNA，3种miRNA，6种信使RNA，并用相应公式计算风险评分，该系统预测甲状腺癌患者1～5年中位无进展生存期的AUC分别为0.793、0.769、0.701、0.687和0.712。大部分研究的样本均为手术切除的甲状腺癌组织，实际临床工作中术前诊断甲状腺癌主要依靠细针穿刺活检，但其取得的标本量少，能否用于检测circRNA尚未可知；且穿刺属于有创检查，存在如出血、针道转移等操作风险，如果能通过抽血化验进行检测更具可操作性。周聪等[46]纳入102例甲状腺癌患者的血浆及肿瘤组织样本，发现circRNA_001059在血浆和肿瘤组织中的水平均显著升高，其在伴与不伴颈部淋巴结转移组间同样存在显著性差异；ROC曲线显示血浆和肿瘤组织样本中circRNA_001059诊断甲状腺癌的最佳截断值分别为1.50（AUC为0.813，敏感度为0.816，特异性为0.782）和1.72（AUC为0.855，敏感度为0.830，特异性为0.857），预测颈淋巴结转移的最佳截断值分别为2.65（AUC为0.860，敏感度为0.816，特异性为0.863）和3.17（AUC为0.894，敏感度为0.830，特异性为0.882）。符国宏等[47]对circRNA_102002的研究也得出类似结论，提示检测甲状腺癌患者的血浆及肿瘤组织中circRNA_102002有助于诊断甲状腺癌并预测淋巴结转移。另有研究显示miRNA与碘难治性甲状腺癌的发生有关。miR-1296-5p含量在碘难治性甲状腺癌组织中显著上升，钠碘同向转运体作为其下游靶点被显著下调，导致放射性碘对甲状腺癌的疗效下降[48]。circRNA可作为miRNA的上游调控因子，但circRNA-miRNA轴是否参与碘难治性甲状腺癌的发生、circRNA能否用于预测碘难治性甲状腺癌目前尚未见相关研究。综上所述，circRNA有望成为甲状腺癌的分子标志物，血浆或肿瘤组织标本均可用于检测。不同circRNA的诊断价值存在差异，联合多种circRNA、联合血液及组织学等多种检测方式或许可进一步提高诊断甲状腺癌、预测淋巴结转移、评估复发风险的价值，但尚需多中心、大样本、完全随机对照研究予以证实。

5  小结与展望

随着对circRNA研究的不断深入，越来越多的circRNA被发现与肿瘤相关，其对甲状腺癌的影响机制、在甲状腺癌中的临床应用价值等也受到广泛关注。目前研究发现，circRNA可通过作为miRNA海绵或ceRNA、与相关蛋白质结合的方式参与甲状腺癌的发生发展。其中，与miRNA相关的机制可能是circRNA影响甲状腺癌最常见的途径之一。而有较强miRNA海绵作用的circRNA可能在甲状腺癌的发生发展中扮演重要角色。不同的circRNA-miRNA轴可影响相同的下游信号通路或分子靶标，这些共同信号通路和分子可能是将来甲状腺癌治疗的靶点。另外，目前对甲状腺癌相关circRNA上游的调控机制研究甚少，如circRNA的亲本基因特点、circRNA的調控因子、其环化及出核机制等尚需进一步研究。研究显示circRNA有望成为甲状腺癌的分子标志物，成为甲状腺癌诊断、预测淋巴结转移、评估术后复发风险等的新工具。但目前相关研究不多，且多为单中心、回顾性研究，距离真正应用于临床尚有较长的路要走。

综上所述，circRNA在甲状腺癌中有广阔的研究及应用前景，随着生物工程技术及生物信息学的发展，相信越来越多的circRNA将被发现与甲状腺癌相关，为揭示甲状腺癌的发生发展机制提供帮助，未来也有望成为甲状腺癌临床诊断、风险评估的新指标及治疗的新靶点。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–06–12）

（修回日期：2024–04–13）

Informatics and Health征稿启事

Informatics and Health（《信息学与健康》）是由中国医学科学院北京协和医学院主办，中国医学科学院医学信息研究所与科爱公司合作编辑出版，旨在反映医学卫生健康领域与信息科学技术相关的前沿学术研究进展的英文期刊（ISSN：2949-9534），本刊由中国工程院院士、中国医学科学院北京协和医学院院校长王辰教授担任主编，中国医学科学院医学信息研究所所长刘辉研究员担任执行主编。

期刊将持续组织聚焦前沿的研究专题，诚邀国内外专家学者共同参与选题策划、开设相关研究专题和赐稿，编委会和编辑部将竭诚为您做好同行评议、编辑出版、成果推介等工作。期刊收稿范围包括但不限于以下研究领域的内容：健康研究中的创新性信息学方法、临床前期基础科学研究中的数字化转型、临床决策支持和卫生保健应用中的多源信息分析、公共健康与环境健康中的信息学实践、科学智能在卫生保健领域的应用、人口健康与信息学相关的经济与社会决定因素。

本刊的收稿类型以原创性研究论文和综述文章为主，所有收稿将经过严格的同行评议后决定是否录用，录用后即安排单篇上线（online first），2023—2025年免收文章出版费。投稿系统地址：www.editorialmanager.com/infoh/default2.aspx，电子邮箱：info_health@imicams.ac.cn，inforhealth@163.com，联系电话：010-52328735。