角膜接触镜在眼部药物递送中的研究进展

付燕 陈曦 郑媛媛 杨路

[摘要] 近年来，人们对眼部疾病治疗的便捷性和有效性需求逐渐增加。受眼部屏障、泪液清除和患者治疗依从性等因素影响，大多数眼部药物的治疗效果并不理想。为提高眼部药物的输送效率，研究者对新型药物制剂进行广泛探索和研究；其中，角膜接触镜的安全性、稳定性及可长期配戴性等特点使其脱颖而出。本文概述角膜接触镜的材料性能、制备方法及药物整合策略等，分析角膜接触镜的发展前景及所面临的挑战。

[关键词] 角膜接触镜；药物递送；药物整合策略

[中图分类号] R944    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.12.025

眼药水约占眼部药物制剂的90%[1]。为达到治疗效果，眼部疾病患者须频繁滴用高浓度眼药水以维持有效药物浓度，从而加重对眼部的刺激等；此外，患者准时、多次滴用眼药水的依从性差，治疗效果不佳。而受眼部屏障等因素影响，眼药水的生物利用度常<5%。研究表明，缓释制剂有助于提高药物的生物利用度；新型缓释制剂包括黏附聚合物、原位凝胶、脂质体及纳米颗粒等[2]。黏附聚合物和原位凝胶与眼结膜接触，从而导致大部分药物经血液循环流失；纳米颗粒在眼表的稳定性较差，易经鼻泪管流失。

Chaudhari等[3]研究发现，角膜接触镜（contact lens，CL）不会对眼睛造成创伤，同时具有屈光矫正、美容、角膜保护、眼部疾病诊断与治疗等多种功能。CL作为药物递送系统的优势显著：①具有泪液截流作用，药物在眼表停留时间长达30min及以上，生物利用度可提高至50%及以上；②与角膜接触可极大减轻患者全身的不良反应；③长期配戴CL可提高患者用药的依从性[4]。CL于1965年被首次用作眼部药物递送系统；近年来，眼科专家对载药CL进行了优化与升级，主要包括材料单体的优化、搭载方式的改良等[5-6]。

1  CL材料概述

1.1  水凝胶CL

聚甲基丙烯酸羟乙酯（polyhydroxy- ethylmethacrylate，pHEMA）的工业化生产促进了水凝胶CL的发展。1965年，第1片载药CL——基于甲基丙烯酸羟乙酯的水凝胶CL引起研究者的关注[5]。pHEMA由甲基丙烯酸羟乙酯单体在交联剂的作用下共聚而成，其含水量低，透氧性能差，易导致角膜缺氧。甲基丙烯酸、N-乙烯基吡咯烷酮和N，N-二甲基丙烯酰胺是制备CL常见的亲水性单体。高含水量CL有助于氧气在其内部水环境中溶解和扩散，以提高透氧性能；但含水量过高也易使CL过度膨胀而破碎。载药方面，亲水性单体的添加可改善CL的载药量，这由聚合物分子间空隙增大所致[7]。作为一种阴离子单体，甲基丙烯酸可通过离子配体机制增加阳离子药物的负载量[8-9]。然而，共聚甲基丙烯酸的阴离子基团会吸附泪液蛋白，导致CL表面沉淀大量蛋白[10]。因此，合理设计单体成分和配比可优化CL的物理和载药性能。

1.2  硅水凝胶CL

目前，用于硅水凝胶的硅基材料主要有聚二甲基硅氧烷、3-甲基丙烯酰氧丙基三（三甲基硅氧基）硅烷及其他大分子硅氧烷基等[11-12]。硅基材料可使泪液蛋白更易吸附于CL表面，增加CL硬度，降低湿润性，从而导致配戴的舒适度降低。通过改善CL的湿润性可有效抑制蛋白膜的形成。研究表明，N，N-二甲基丙烯酰胺的湿润性较差，N-乙烯基吡咯烷酮的负载可改善CL的湿润性，其非离子特性还具有抗蛋白沉积的作用[12]。另外，在CL表面进行等离子处理或表面活性剂负载也可增加其湿润性[9，13]。在硅水凝胶CL中，亲水性单体有助于提高载药量，硅基聚合物则使药物释放更加缓慢，CL的载药性能取决于亲/疏水相的成分配比[14]。

1.3  其他功能单体

1.3.1  离子基团  甲基丙烯酰胺丙基三甲基氯化铵含有阳离子官能团，通过离子交换反应与阴离子药物相互作用，从而提高CL的载药量和缓控释药能力[15-16]。甲基丙烯酸亚胺是亲水性单体，具有两性离子基团，其与甲基丙烯酸羟乙酯和N-乙烯基吡咯烷酮共聚制备的新型水凝胶CL具有高含水量和抗蛋白沉积性能[17]。

1.3.2  高分子聚合物  高分子聚合物的分子量大，很难从CL中释放出来，因此其可作为药物释放屏障。透明质酸、聚乙二醇和聚乙烯醇的亲水性好，可通过调整聚合物在CL中的含量控释亲水性药物，其低释放性还可改善CL的配戴舒适性[12]。作为疏水性聚合物，维生素A和维生素E（vitamin E，VE）可增加亲水性药物在水凝胶CL中的装载量，但不能延长药物的释放时间[18]。相反，将VE负载到硅水凝胶CL中有利于眼部药物的输送；VE还可作为抗氧化剂，通过阻挡紫外线辐射保护眼部组织[19]。

2  CL的制备方法

2.1  车床切割法

车床切割法是最常见的CL制备方法。①将液态单体聚合物注入长玻璃管中，经高温处理硬化后形成无水聚合物长圆柱体棒；②将长圆柱体棒切割成小圆柱形纽扣，在车床上将纽扣样聚合物切削形成CL毛胚；③将毛胚CL抛光、打磨和水化，从而形成最终的CL。

2.2  旋转铸造法

①将CL的液态单体混合物注入到旋转模具中心；②通过高温或紫外线进行自由基聚合形成毛胚CL；③将毛胚CL進行抛光、打磨和水化，从而形成最终的CL。液态单体混合物的使用量、模具的旋转速度和方向均由计算机精准控制，以确保最终CL的形状、厚度和曲率满足设计要求。

2.3  注塑成型法

①使用镜片模具在凹型阴模中注入CL液态单体混合物，盖上凸型阳模，紧密压制密封；②使用高温或紫外线进行单体聚合制备CL；③用分离机将CL从凸模上分离下来，抛光、打磨和水化。该方法具有方便、快捷、价廉等优点，适用于日抛CL的大量生产。

2.4  三维打印技术

三维打印技术作为一种新型的CL制备方法，为CL材料的广泛应用打开大门[20]。与传统制备方法不同的是，三维打印技术适用于具有流变特性的材料作为油墨用于挤压成型，明胶的流变特性使其成为可能。

3  CL的药物整合策略

3.1  浸泡法

浸泡法是CL载药最为便捷、经济的方法。将CL放入具有一定浓度的药物溶液中，药物分子扩散并溶解在CL内水相中或吸附在CL单体分子上。药物负载量与CL的单体性质、药物分子性质、药物浓度等有关。药物的浓度梯度是促使CL载药和释药的主要驱动力。据报道，在盐酸倍他洛尔溶液中添加盐溶液，使药物溶解度和浓度增加，进而提高CL的载药量[21]。高含水量的水凝胶CL对药物的负载量明显高于硅水凝胶CL；但将其敷于眼表时，过高的药物浓度梯度导致明显的爆发释放[22]。相对低含水量的硅水凝胶CL虽对药物的负载量不佳，但可延缓药物的释放。见图1A。浸泡法制备的载药CL因初始爆发释放明显，不太适用于临床眼病的治疗。

3.2  功能添加

功能添加是一种将功能分子（环糊精、VE、表面活性剂和功能单体）添加到CL中，以增加药物负载量并调整药物释放动力学的策略。环糊精是一系列具有亲水性外缘和亲脂性中心腔的环状低聚糖，与CL材料共聚合可提供疏水腔，广泛应用于疏水性药物的输送[23]。VE是最常用的功能添加分子，将CL浸泡在VE-乙醇溶液中，VE负载成功后，随着乙醇的蒸发，在CL水相中形成聚集体，构成药物扩散屏障。VE聚集体为亲水性药物提供疏水性扩散屏障，而疏水性药物则主要通过聚集体内部扩散，从而使药物扩散速度减慢[12]。然而，VE的添加会导致CL的透氧性下降、蛋白质吸附增加和机械性能改变等[24]。长链表面活性剂与带相反电荷的药物形成聚集体，并添加到CL预制单体混合液中，CL合成后药物被截留在CL中，以达到缓控释药作用[25]。带电荷的功能单体与CL材料共聚合或经电荷修饰的CL与目标药物更具亲和力，以提高CL的载药性能[26]。见图1B。

3.3  涂层技术

涂层技术是将药物聚合物涂覆在CL表面而不影响CL的内部结构，涂层方法主要包括逐层涂层、环形涂层、纳米粒涂层、脂质体涂层和等离子体辅助接枝等[26]。上述涂层既可改善CL表面的亲水性，也可作为药物的扩散屏障[27]。涂层设计应注意保留CL的光学特性。对于可降解涂层，降解产物须与眼部组织具有生物相容性。涂层与CL材料间应有足够的结合力，以避免涂层聚合物脱落进入眼部组织。

3.4  分子印迹技术

分子印迹技术是通过功能单体与模板药物之间以共价键或非共价键结合形成药物-单体复合物，以便于在CL中创建药物高亲和空腔的新型仿生技术。考虑到药物的解离与释放，非共价键的应用更为广泛。将非共价药物键-单体复合物溶解到CL的预制单体混合液中，随着CL的聚合，功能性单体共价结合于CL材料主链上，模板药物随之嵌入到CL材质中[28]。将模板药物洗脱后，CL中留下高亲和空腔，通过浸泡法可重复加载和释放药物。CL对药物的负载量和控释效果取决于功能单体的类型和添加量，只有足量的功能单体才能延缓药物的释放，但过多的功能单体或过强的交联则会导致药物很难释放[29]。见图1C。

3.5  纳米粒子负载法

将药物包封到纳米粒子中可避免被泪液酶所代谢，但纳米粒子易经泪道流失，纳米粒子与CL的联合负载可实现优势互补[30]。药物需先从纳米颗粒扩散到CL材质中，再扩散到眼部组织，有效延缓药物释放，降低初始爆发释放。目前，一共有4种联合负载方法：①将药物纳米粒子溶解到CL的预制单体混合液中，通过单体交联反应将纳米粒子包封于CL中；②在CL聚合的预制单体混合液中加入表面活性剂和药物以形成胶束；③将制备的CL通过浸泡法加载药物纳米粒子；④通过化学键将药物纳米粒子连接到CL表面[12]。见图1D。目前，聚合物纳米粒、胶束、脂质体和微乳液等几种纳米粒子已成功载入CL。值得注意的是，纳米粒负载量的增加使其分散性降低，对CL的含水量、透光性和透氧性能等会产生不良影响。

3.6  薄膜嵌入法

药物薄膜本身具有药物缓释作用，将药物薄膜嵌入到CL内部材质中，可同时实现视力矫正和缓控释药效果。目前，已成功嵌入到CL中的薄膜有聚乳酸乙醇酸薄膜、聚乙烯醇薄膜、聚乙烯醇-壳聚糖薄膜等。有研究者制备新型植入式CL，植入物的材质与CL一致，从而保留了CL原有的性能，解决了初始爆发释放问题，并有效延缓药物的释放时间[31]。然而，药物薄膜的存在会影响CL的透明性，需要中心通光孔，不仅使载药面积减少，还会影响美观[32]。見图1E。

4  小结与展望

在过去的几十年里，CL在材料设计和制备方法上都取得了快速发展。治疗性CL实现药物的足量搭载和延缓释放，但远未达到进入市场的条件。虽然目前的研究已涉及多种药物，但受限于分子类型，设计的每种CL所能搭载的药物种类极其有限，因而不具有普适性，很难在市场上推广。目前仍缺乏合适的材料，特别是用于搭载多种药物以适用于复杂眼部疾病患者的多功能材料；因此，新材料的研发仍面临巨大挑战。

目前，研究人员已探索了几种CL递药策略以提高载药量和药物控释能力。尽管这些方法都达到了药物缓释效果，但其均具有一定的局限性。传统浸泡法在多数情况下迅速释放，并在几小时内完全释放。VE的加载使得CL的机械和物理性能发生改变。功能单体的应用受限于药物分子的类型。对于纳米粒子，只有够小和够分散的纳米粒子才不会影响CL的物理性能。当前，治疗性CL的临床应用仍处于初期探索阶段，对多种药物的搭载和输送仍面临挑战。更重要的是，目前载药CL还未建立标准化的体外释放模型，无法为每种药物设置特定的释放速率，也无法预测治疗效果[33]。根据眼部微环境及生理信息实现按需释药的智能CL的研发与转化将具有重大临床意义和应用前景[34]。

利益沖突：所有作者均声明不存在利益冲突。

[参考文献]

[1] ZHAO L， SONG J， DU Y， et al. Therapeutic applications of contact lens-based drug delivery systems in ophthalmic diseases[J]. Drug Deliv， 2023， 30（1）： 2219419.

[2] WR?BLEWSKA K B， JADACH B， MUSZALSKA- KOLOS I. Progress in drug formulation design and delivery of medicinal substances used in ophthalmology[J]. Int J Pharm， 2021， 607： 121012.

[3] CHAUDHARI P， GHATE V M， LEWIS S A. Next-generation contact lenses： Towards bioresponsive drug delivery and smart technologies in ocular therapeutics[J]. Eur J Pharm Biopharm， 2021， 161： 80–99.

[4] FAN X， TORRES-LUNA C， AZADI M， et al. Evaluation of commercial soft contact lenses for ocular drug delivery： A review[J]. Acta Biomater， 2020， 115： 60–74.

[5] SEDL?CEK J. Possibility of the application of ophthalmic drugs with the use of gel contact lenses[J]. Cesk Oftalmol， 1965， 21（6）： 509–512.

[6] LOVREC-KRSTI? T， ORTHABER K， MAVER U， et al. Review of potential drug-eluting contact lens technologies[J]. Materials （Basel）， 2023， 16（10）： 3653.

[7] XU J， LI X， SUN F. Preparation and evaluation of a contact lens vehicle for puerarin delivery[J]. J Biomater Sci Polym Ed， 2010， 21（3）： 271–288.

[8] KAKISU K， MATSUNAGA T， KOBAYAKAWA S， et al. Development and efficacy of a drug-releasing soft contact lens[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2013， 54（4）： 2551–2561.

[9] BENGANI L C， CHAUHAN A. Extended delivery of an anionic drug by contact lens loaded with a cationic surfactant[J]. Biomaterials， 2013， 34（11）： 2814–2821.

[10] GARRETT Q， LAYCOCK B， GARRETT R W. Hydrogel lens monomer constituents modulate protein sorption[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2000， 41（7）： 1687–1695.

[11] NICOLSON P C， VOGT J. Soft contact lens polymers： An evolution[J]. Biomaterials， 2001， 22（24）： 3273–3283.

[12] XU J， XUE Y， HU G， et al. A comprehensive review on contact lens for ophthalmic drug delivery[J]. J Control Release， 2018， 281： 97–118.

[13] PARADISO P， CHU V， SANTOS L， et al. Effect of plasma treatment on the performance of two drug-loaded hydrogel formulations for therapeutic contact lenses[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater， 2015， 103（5）： 1059–1068.

[14] LASOWSKI F， SHEARDOWN H. Atropine and roscovitine release from model silicone hydrogels[J]. Optom Vis Sci， 2016， 93（4）： 404–411.

[15] ALVAREZ-RIVERA F， CONCHEIRO A， ALVAREZ- LORENZO C. Epalrestat-loaded silicone hydrogels as contact lenses to address diabetic-eye complications[J]. Eur J Pharm Biopharm， 2018， 122： 126–136.

[16] UCHIDA R， SATO T， TANIGAWA H， et al. Azulene incorporation and release by hydrogel containing methacrylamide propyltrimenthylammonium chloride， and its application to soft contact lens[J]. J Control Release， 2003， 92（3）： 259–264.

[17] ZHANG W， LI G， LIN Y， et al. Preparation and characterization of protein-resistant hydrogels for soft contact lens applications via radical copolymerization involving a zwitterionic sulfobetaine comonomer[J]. J Biomater Sci Polym Ed， 2017， 28（16）： 1935–1949.

[18] LEE D， CHO S， PARK H S， et al. Ocular drug delivery through pHEMA-hydrogel contact lenses co-loaded with lipophilic vitamins[J]. Sci Rep， 2016， 6： 34194.

[19] RAD M S， SAJADI TABASSI S A， MOGHADAM M H， et al. Controlled release of betamethasone from vitamin E-loaded silicone-based soft contact lenses[J]. Pharm Dev Technol， 2016， 21（7）： 894–899.

[20] ZIDAN G， GREENE C A， ETXABIDE A， et al. Gelatine-based drug-eluting bandage contact lenses： Effect of PEGDA concentration and manufacturing technique[J]. Int J Pharm， 2021， 599： 120452.

[21] ZHU Q， MAO S. Enhanced drug loading efficiency of contact lenses via salt-induced modulation[J]. Asian J Pharm Sci， 2019， 14（2）： 204–215.

[22] LESHER G A， GUNDERSON G G. Continuous drug delivery through the use of disposable contact lenses[J]. Optom Vis Sci， 1993， 70（12）： 1012–1018.

[23] LI R， GUAN X， LIN X， et al. Poly（2-hydroxyethyl methacrylate）/β-cyclodextrin-hyaluronan contact lens with tear protein adsorption resistance and sustained drug delivery for ophthalmic diseases[J]. Acta Biomater， 2020， 110： 105–118.

[24] Al-QAYSI Z K， BEADHAM I G， SCHWIKKARD S L， et al. Sustained release ocular drug delivery systems for glaucoma therapy[J]. Expert Opin Drug Deliv， 2023， 20（7）： 905–919.

[25] TORRES-LUNA C， KOOLIVAND A， FAN X， et al. Formation of drug-participating catanionic aggregates for extended delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs from contact lenses[J]. Biomolecules， 2019， 9（10）： 593.

[26] TOFFOLETTO N， SARAMAGO B， SERRO A P. Therapeutic ophthalmic lenses： A review[J]. Pharmaceutics， 2021， 13（1）： 36.

[27] SILVA D， DE SOUSA H C， GIL M H， et al. Diclofenac sustained release from sterilised soft contact lens materials using an optimised layer-by-layer coating[J]. Int J Pharm， 2020， 585： 119506.

[28] VARELA-GARCIA A， GOMEZ-AMOZA J L， CONCHEIRO A， et al. Imprinted contact lenses for ocular administration of antiviral drugs[J]. Polymers （Basel）， 2020， 12（9）： 2026.

[29] WHITE C J， MCBRIDE M K， PATE K M， et al. Extended release of high molecular weight hydroxypropyl methylcellulose from molecularly imprinted， extended wear silicone hydrogel contact lenses[J]. Biomaterials， 2011， 32（24）： 5698–5705.

[30] LAI C F， SHIAU F J. Enhanced and extended ophthalmic drug delivery by pH-triggered drug-eluting contact lenses with large-pore mesoporous silica nanoparticles[J]. ACS Appl Mater Interfaces， 2023， 15（15）： 18630–18638.

[31] DESAI A R， MAULVI F A， DESAI D M， et al. Multiple drug delivery from the drug-implants-laden silicone contact lens： Addressing the issue of burst drug release[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl， 2020， 112： 110885.

[32] BENGANI L C， KOBASHI H， ROSS A E， et al. Steroid-eluting contact lenses for corneal and intraocular inflammation[J]. Acta Biomater， 2020， 116： 149–161.

[33] PEREIRA-DA-MOTA A F， PHAN C M， CONCHEIRO A， et al. Testing drug release from medicated contact lenses： The missing link to predict in vivo performance[J]. J Control Release， 2022， 343： 672–702.

[34] KIM T Y， LEE G H， MUN J， et al. Smart contact lens systems for ocular drug delivery and therapy[J]. Adv Drug Deliv Rev， 2023， 196： 114817.

（收稿日期：2023–05–31）

（修回日期：2024–04–07）