基于磁共振的影像组学在膀胱癌中的研究进展

王煜宁,张甜甜,王晓申,史晓航,孙维洋,于成龙,邢 健

(1.牡丹江医学院;2.牡丹江医学院附属红旗医院磁共振科,黑龙江 牡丹江 157011)

根据全球肿瘤流行病学数据库(GLOBOCAN)的最新数据,膀胱癌(bladder cancer,BC)占全球癌症诊断的3%。90%BC诊断集中在55岁及以上人群中,BC在男性中发病率是女性四倍[1]。BC的早期诊断一般采用膀胱镜检查,但是膀胱镜检查不能准确发现原位癌(crinoma in situ,CIS),并且是有创检查。计算机断层扫描(computed Tomography,CT)有CT和CT尿路造影(CTU)两种模式用于BC的诊断和分期,然而它们不能区分T1和T2期BC[2]。由于BC的分期及分级等因素影响BC患者的临床治疗方式及预后,所以选择合适的检查手段对BC患者的诊断与治疗十分重要。

1 磁共振在膀胱癌中的应用

超声、CT和MRI等影像学检查是BC诊断和分期的一部分。MRI由于其良好的软组织分辨能力已被证明在诊断BC方面优于其他成像方式,尤其是在浅表和多发性肿瘤的诊断和肿瘤分期方面[3]。目前,MRI在BC分期中的应用引起越来越多的关注,膀胱影像报告和数据系统(Vesical Imaging Reporting and Data System,VI-RADS)评分于2018年开发,以规范膀胱癌MRI的成像和报告。VI-RADS评分是一种用于预测肿瘤侵袭性和治疗反应的新诊断模式,许多研究报告它作为BC局部分期和鉴别非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer,NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)的可靠性,并发现评分系统适合诊断工作和膀胱恶性肿瘤的管理[4]。此外,引入功能序列的多参数成像(如DWI和DCE-MRI)进一步提高了BC分期的MRI表现[5-7]。动态对比增强MRI(DCE-MRI)利用快速静脉注射钆前、中、后获得的序列,提供与膀胱恶性肿瘤相关的形态学改变和生理改变的有价值数据[8]。MRI还能显示膀胱周围脂肪组织的延伸、区域淋巴结受累以及盆腔转移的存在。同时Hunt A[9]等在2020年发现可以使用1.5T MR-LINAC进行全膀胱磁共振图像引导放射治疗,表明MRI在辅助膀胱癌治疗方面也有一定价值。

虽然常规磁共振成像在膀胱癌领域应用已十分广泛,但其主要停留在观察病灶形态等宏观层面,无法提供图像中肉眼无法识别的深层定量特征,而影像组学的出现则刚好弥补了这一不足。

2 影像组学概述

组学数据和生物医学图像的发展极大地推动了精准医学在诊断、治疗和预后方面的进展。组学和成像数据的融合,即组学-影像学融合,为理解复杂疾病提供了一种新的策略。近年来,影像组学作为一项新领域得到迅速发展,该概念最初由Lambin等[10]在2012年提出,这项技术应用大量自动化数据特征化算法,将感兴趣区域(region of interest,ROI)的影像数据转化为具有高分辨率、可挖掘的特征空间数据,最终转化为定量数据,用于描述ROI特征。其核心理论基础就是通过提取包含有病灶的影像数据信息,以无创、经济及高效的方式为众多疾病的诊断和个体化治疗提供帮助。

运用影像组学开展临床研究主要分为以下4个步骤:(1)采集影像图像,即收集所研究疾病原始影像数据;(2)分割ROI,即采用自动或手动方式对所研究区域进行分割;(3)提取特征数据,包括形态特征、一阶统计量特征、纹理特征、小波变换等,去除所提取出的冗余特征进行降维;(4)建立模型,运用机器学习方法对降维后的特征进行建模。目前影像组学已在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等许多肿瘤的诊断、鉴别、治疗及预后评估等方面得到大量应用。

3 基于磁共振影像组学在膀胱癌中的应用

3.1 鉴别NMIBC和MIBCXu等[11]研究DWI影像组学特征在区分MIBC和NMIBC方面的价值,回顾性研究包括218名病理确诊的膀胱癌患者,患者在通过经尿道切除术(TUR)进行活检前接受DWI,研究发现将DWI放射组学特征与TUR相结合,可以提高鉴别BC中肌肉浸润存在的敏感性和准确性,以供临床实践。另外Xu等[12]收集106例BC患者的影像数据,包括T2WI、DWI及ADC图像数据,对所有患者肿瘤区域进行勾勒,从ROI中提取放射组学特征并将其分为五组,选择36个特征所构建的Radscore模型,在训练集(准确率为84.7%,AUC为0.880)和测试集(准确率为80.9%,AUC为0.813)中表现出对BC肌层浸润性状态良好的预测效能,表明基于术前多模态MRI影像组学的膀胱癌肌层浸润性预测研究,对临床医生制定治疗策略具有重要参考价值。Wang等[13]在高b值DWI图像上从BC中提取影像组学特征,通过整合影像组学特征和VI-RADS建立了临床-影像组学模型,使用受试者工作特征曲线分析评估性能。最后发现与单独的VI-RADS相比,整合影像组学和VI-RADS的临床影像组学模型进一步提高了性能,这对诊断经验较少的医师很有帮助。Zheng等[14]回顾性研究185名病理确诊的BC患者,旨在基于多参数MRI(mpMRI)影像组学特征和VI-RADS评分构建列线图,用于MIBC与NMIBC术前鉴别,从位于轴向T2WI上的最大病变和动态对比度增强图像中定量提取总共2 436个放射组学特征,进行特征筛选后使用三个分类器建立放射组学模型,包括训练集中的最小绝对收缩和选择运算符(LASSO),支持向量机(SVM)和随机森林(RF),使用单变量和多变量逻辑回归来开发基于最佳放射组学特征和临床特征的列线图,在验证集中评估和验证放射组学特征和列线图的性能。实验发现与RF和SVM分类器相比,LASSO分类器在训练(准确率:90.7%,AUC:0.934)和验证集(准确度:87.5%,AUC:0.906)中具有最佳的肌层侵润状态鉴别能力,结合放射组学特征和VI-RADS评分,列线图在训练集(准确度:93.0%,AUC:0.970)和验证集(准确度:89.3%,AUC:0.943)中表现出更好的辨别和校准,表明将影像组学特征与VI-RADS评分相结合的列线图可以进一步提高鉴别能力并改善临床决策。

3.2 预测MIBC患者对新辅助化疗的反应对于肌层浸润性膀胱癌,建议在根治性膀胱切除术之前进行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)。尽管有5～10%的生存获益,但一些患者对NAC没有反应,如果对这部分患者术前进行NAC,会导致延误最佳手术治疗时机等不良后果,识别对NAC无反应者可以避免副作用和手术延误[15]。Yoshida S等[16]在2012年发现ADC值是唯一显著且独立的放化疗(CRT)敏感性预测因子,ADC值较低的MIBC患者可能对诱导CRT有良好反应,由于尿液高T2信号、肿瘤坏死出血等因素可能导致膀胱肿瘤DWI信号被高估,因此需与其他序列结合可提高预测准确性[17]。Zhang等[18]开发和评估基于MRI成像的放射组学列线图性能,用于预测MIBC患者对NAC反应。该研究共纳入70例临床T2-4aN0M0 MIBC患者,根据术后病理T分期,36例(51%)患者被归类为良好应答者(GR),34例(49%)患者被归类为非良好应答者(非GR)。此外,建立3个单模态放射组学模型和4个组合放射组学模型,在所有放射组学模型中,基于T2WI、DWI和ADC的组合放射组学模型在受试者工作特性曲线(ROC)下产生最大面积(0.967,95%CI:0.930～0.995)。为确定该模型在预测肿瘤对NAC的反应方面的性能是否可以进一步提高,开发放射组学特征和独立的临床危险因素结合的放射组学列线图,临床T分期结合3个单模态放射组学模型的放射组学列线图,其AUC(0.973,95%CI:0.934～0.998)高于其他联合放射组学模型,表明所提出的基于MRI放射组学列线图有可能被用作定量预测MIBC患者肿瘤对NAC反应的非侵入性工具。

3.3 在病理分级与基因表达中的应用BC分型中绝大多数是尿路上皮癌,低级别尿路上皮癌(low grade urothelial carcinoma,LGUC)与高级别尿路上皮癌(high grade urothelial carcinoma,HGUC)治疗方式及预后有很大不同。Zhang等[19]发现DWI和ADC图纹理特征可以反映高、低级别BC的差异,尤其是ADC图的灰度共生矩阵(GLCM)特征,利用这些影像组学特征与SVM分类器相结合,可以更准确进行术前基于图像的BC分级。该研究的局限性之一是未评估验证队列,仅分析了DWI和ADC图。Zhang等[20]发现基于MRI影像组学特征的预测模型对鉴别LGUC与HGUC具有较大的应用价值,其中T2WI+DWI+ADC联合预测模型较单序列预测模型显示出更高的预测效能,其在训练组鉴别LGUC与HGUC的敏感度、特异度、AUC分别为100%、80.0%、0.912。Wang等[21]也得到了类似的研究结果,他们回顾性研究纳入了70例BC患者(31例高级别BC和39例低级别BC),分别从肿瘤的T2WI、DWI和ADC图中提取三组放射组学特征,实验发现两种多模态模型均获得较高的AUC优于单模态模型,表明基于MRI的多参数影像组学方法可以作为BC肿瘤术前分级的无创成像工具。

Ki-67是一种存在于细胞周期不同阶段的核蛋白,其通过免疫组化方式广泛用于评估各种癌症中细胞增殖活性。Ki-67表达可能与膀胱癌多发性、高分级和晚期进展有关[22]。Zheng等[23]回顾性收集179例Ki67表达和术前MRI的BC患者,分别从T2WI和DCE图像中提取1 218个放射组学特征,基于九个特征的SMOTE-LASSO模型在SMOTE训练(AUC,0.859;准确度,80.3%)和验证集(AUC,0.819;准确度,81.5%)中实现最佳预测性能,表明SMOTE-LASSO模型可以术前预测BC中的Ki67表达状态,具有良好校准性能和临床实用性,从而可能有助于临床决策。

3.4 术前预测复发风险膀胱癌复发风险术前预测对于BC患者的个体化临床管理至关重要。Du等[24]基于多参数磁共振成像影像组学特征,构建BC复发预测模型,显示从DWI与ADC中提取的特征对比T2WI具有更好的复发预测效能,构建出的SVM复发预测模型具有很高预测性能,在评估患者的复发风险预测中具有巨大潜能。Xu等[25]开发和验证基于放射组学和临床预测因子的列线图,用于术后前2年(TFTY)复发风险的个性化预测,实验收集71例BC患者(34例复发)的术前MRI数据集,分为训练(n=50)和验证队列(n=21)。从中提取放射组学特征T2WI、DWI、ADC和DCE图像,采用基于SVM的递归特征消除方法和逻辑回归模型构建Rad_Score模型,结合患者的年龄、性别、分级和肌层侵袭状态、肿瘤大小和数量、手术等重要临床因素,开发放射组学临床列线图,并在训练和验证队列中评估其表现,通过决策曲线分析是否有助于临床工作。在1 872个特征中,选择受试者工作特性曲线下面积(AUC)最高的32个特征进行Rad_Score计算。由两个独立的预测因子肌肉侵润状态和Rad_Score开发的列线图在训练队列和验证队列的准确率分别为88%和80.95%,AUC分别为0.915和0.838,表现出良好的诊断效能。当风险阈值大于0.3时,决策曲线显示,与单独使用影像组学或临床模型相比,使用影像组学-临床列线图可明显提高预测效能。结果初步表明,从mpMRI中提取的术前放射组特征,以及与重要的临床危险因素相结合,在术前预测TFTY BC复发方面具有潜力。

4 现存的局限性与展望

新兴的影像组学技术已广泛应用于BC研究中,在BC精准诊断和个体化诊疗中也已显现出一定应用价值。但目前影像组学在BC研究中还存在一些问题:(1)大量研究都在单一机构进行,样本量较少,难以令人信服。(2)由于大多数涉及放射性组学应用的论文没有共享代码,目前还无法准确评估结果的有效性。因此,未来另一个改进方向是基于公开的完整代码和成像数据集实现预测结果的有效性,以更科学的方式优化模型性能。(3)目前,针对膀胱癌的自动分割存在很多不足,感兴趣区勾画主要通过手动分割,但手动分割效率低下且研究者主观存在差异。

虽然影像组学目前存在局限性,但它丰富了探索肿瘤生物学行为的研究方法,影像组学指标很难受到采集或重建方法缺陷的影响,随着不断探索和总结,其临床实用性和价值将会不断提高,实现从临床研究向临床实践的转化,从而减轻医生的工作压力,提高膀胱癌患者的诊治效率。