帕金森病伴运动症状与血管周围间隙扩大相关性的研究进展

吕坤雪,贾正兴,崔耀月,王 婷,董林崧,陈绍华,魏秀芳

(1.牡丹江医学院,2.牡丹江医学院;附属红旗医院核磁共振科,黑龙江 牡丹江 157011)

PD是一种慢性神经系统退行性病变,其病因尚未明确,但年龄、遗传、环境因素(例如杀虫剂、水污染物等)及行为因素(例如烟草、咖啡、运动或头部创伤等)是导致PD的重要危险因素[1]。广泛的研究表明,PD的主要病理特征为路易体中错误折叠的α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)沉积及黑质中多巴胺能神经元的异常丢失,其中α-syn的增加可能会进一步导致多巴胺神经元功能障碍和死亡[2]。PD在临床方面主要表现为运动症状和非运动症状,运动症状通常表现为静止性震颤、运动迟缓、异常步态等,非运动症状主要包括抑郁、焦虑、认知能力下降等。其运动症状的产生在很大程度上与黑质中多巴胺能神经元的丧失和基底节神经活动失调有关,不同的运动症状对于病情发展、药物治疗的敏感程度及预后也均不相同[3-4]。近几十年来,外科治疗手段如深部脑刺激等的产生及新兴药物的不断涌现,使PD患者的生活质量得到了极大的提升,但目前的药物只能缓解其症状,并不能阻止多巴胺能神经元的死亡。如果在患者症状出现之前能进行风险倾向评估,提前对患者使用治疗手段进行干预,就能极大提高患者的生存质量并减轻患者家庭负担。

1 帕金森病诊断现状

PD的正确诊断对于临床的治疗以及PD患者预后起着至关重要的作用,其诊断对于临床医生来说仍是一个挑战。PD的误诊率高达24%,最常见的误诊为特发性震颤、不同类型的帕金森综合征等,主要原因是不同疾病在早期阶段,其症状及体征有较大的相似性。目前对于PD的诊断较广泛的应用为临床量表及影像工具,如经颅超声成像(transcranial ultrasound imaging,TCS)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等,此外,有研究证实基因测试和其他辅助测试(如嗅觉测试、多巴胺转运体单光子发射计算机断层成像等)也有助于临床诊断[5]。

2 血管周围间隙

2.1 血管周围间隙概述PVS也称为Virchow-Robin空间,是围绕大脑穿孔血管的充满液体的空腔。最近研究表明,PVS是血管旁细胞外液循环系统的重要组成部分,可促进脑脊液的循环及代谢废物的清除。PVS常见于半卵圆中心(centrum semiovale,CSO)、基底节(basal ganglia,BG)、中脑等区域[6],通常表现为圆形、卵圆形及线样,其形态除与伴随血管走行有关外,还与扫描方式切面相关。PVS直径约为0.3 mm,由于受到MRI分辨率的限制,在常规MRI序列上肉眼难以观察,只有在高场强MRI(如7.0 T)中才可以被看见,但是当PVS直径>0.66 mm时,可以在常规MRI(3.0 T)序列上观察到,故将在常规MRI上肉眼所能观察到的PVS定义为EPVS。现有研究显示EPVS在衰老和高血压患者中显著增加,同时被认为是脑小血管疾病和神经炎症的重要标志物,并与多种神经退行性及免疫性疾病关系密切[7]。如果可以通过评估PD患者不同脑区EPVS严重程度,并对PD患者的运动症状进行评估及预测,则有可能为临床症状诊断提供可靠依据及新的治疗思路。

2.2 血管周围间隙扩大的评估

2.2.1 评估血管周围间隙扩大的影像学工具 EPVS的检出工具主要包括MRI及正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)。其中MRI是评估PVS的重要影像学工具,在平扫序列影像主要表现为T1加权像及T2加权液体衰减反转恢复像呈低信号,T2加权像呈高信号,弥散加权成像不受限,增强扫描无强化,边缘清晰,无水肿带。研究证实,目前研究中最有效分辨EPVS的序列为T2WI,因EPVS呈高信号与周围脑组织信号对比清晰,同时平扫序列应用简便、节约时间,而被广泛应用于临床实现。最近有学者将增强MRI及PET用于研究PVS的清除及引流功能,但到目前为止,增强MRI技术主要用于特发性正常压力脑积水和特发性颅内高压患者,并因其注射造影剂的限制使其尚不能广泛应用,而由于PET扫描有限的分辨率使其目前无法可视化PVS周围系统的结构[8]。

2.2.2 血管周围间隙扩大的主观评估法 EPVS评估方法多样,多数学者如Potter[9]等采用视觉评分法,选择EPVS数量最多的切面,不同部位采用不同的评分方法。

BG与CSO区域评估方法相同:将大脑一侧的BG与CSO的EPVS均按照数量进行分级:无EPVS为0级,1～10个为1级,11～20个为2级,21～40个为3级,>40个为4级,对应为1～4分。中脑区域:因中脑体积较小,故在此区域将EPVS数目分为2级:无EPVS为0级,见到EPVS为1级,对应为0～1分。

如果大脑双方数目不对称则使用较高的分数,此方法在临床研究中使用方便,具有良好的可靠性和重复性并且无需专门的工作站或计算工具,不足之处是主观性较强,可能会导致结果存在差异,需要多次评估以减少误差。

2.2.3 血管周围间隙扩大的半自动与全自动评估 随着现代科技的不断发展,EPVS的半自动与自动测量逐渐发展,研究显示,Descombes等人[10]是第一个对EPVS进行计算机辅助分割的人,他们的方法基于标记框架,该框架将EPVS典型的管状及其他形状与其定位相结合。Boespflug[11]等开发了一种基于多模态MRI影像全自动识别和分割PVS的方法(mMAPS),但扫描时耗费时间较长,其他学者[12]也采用不同的模型算法使用机器学习来进行自动化计算EPVS,但都具有一定的局限性。自动化测量进一步提升了准确率,但限制条件较多,不能普遍应用于临床研究,相信在不久的将来,这项技术将会更加完善并推动该领域的进一步发展。

3 帕金森病与血管周围间隙扩大的相关性

3.1 帕金森病与血管周围间隙扩大相关的可能病理

3.1.1 α-突触核蛋白 α-syn是一种丰富的神经蛋白,通常聚集在前突触神经末梢中,但其正常功能作用尚未完全阐明,病理学及遗传学研究将其与PD等退行性疾病联系起来,被视为PD的主要病理特征。PVS有助于清除脑内代谢废物,一些证据表明,PVS在阿尔茨海默病中参与淀粉样蛋白-β的清除,其功能障碍进一步加剧淀粉样蛋白-β沉积,导致EPVS的产生[13]。同时在PD中,错误折叠的α-syn沉积增加或PVS清除α-syn的功能障碍也会导致EPVS的产生,有证据表明PVS清除α-syn的功能障碍可能进一步加重PD的病理过程[14]。此外,PVS增大与血管源性物质(如纤维蛋白)的积累及血脑屏障功能障碍也有一定的相关性。这些发现表明,PVS的变化可能在病理上与异常的蛋白质聚集有关,PVS的扩大在一定程度上代表了一定的病理意义。

3.1.2 类淋巴系统 类淋巴系统主要运行解剖部位为PVS,在对脑脊液运输及代谢废物交换方面起着至关重要的作用。研究证明,当阻断脑膜淋巴引流时会加剧α-syn的沉积,促进EPVS的产生,同时PVS周围的水通道蛋白-4(AQP4)在类淋巴系统清除废物及代谢方面的作用也不容忽视。研究表明,当AQP4损害时类淋巴系统的运输功能显著下降[15],Wang[16]等人研究发现当脑膜淋巴系统破坏后导致清除功能障碍,进而导致AQP4极性水平降低,当AQP4极性水平降低后又加剧了清除率下降,进一步加重了α-syn沉积,如此往复形成了恶性循环。

3.1.3 Tau蛋白 Tau蛋白是一种微管相关蛋白,被认为是神经退行性疾病的特征。研究表明,在PD患者脑脊液中Tau蛋白含量升高,且EPVS数量分级与Tau蛋白含量有相关的密切性。在Fang[17]等人研究中发现,在PD患者的CSO与BG区域较低级别的EPVS预示着Tau蛋白与α-syn含量降低,同时研究发现α-syn与Tau蛋白的发生发展相互作用,Tau蛋白可能损害轴突运输并导致α-syn在细胞体内的进一步聚集,但多项调查显示Tau蛋白在PD病理机制的作用中存在相互矛盾的结果[18],故脑脊液Tau蛋白在PD的发病机制作用中需要进一步研究。

3.2 血管周围间隙扩大与帕金森病运动症状的关系

3.2.1 肢体运动迟缓 运动迟缓主要表现为运动减慢和做连续运动时幅度减小,患者往往难以完成精细动作(如系鞋带、扣纽扣等)。不同区域的EPVS严重程度可能与PD不同运动症状关系密切,经研究发现与健康人对比PD患者在CSO、BG和中脑区域表现出更严重的EPVS负担[19],同时EPVS与PD患者伴随的运动障碍发生发展密切相关,尤其是BG中的EPVS甚至可能会加重运动迟缓,并且BG的EPVS分级与姿势不稳评分呈显著正相关[20],即BG-EPVS数目越多PD患者姿势不稳评分越严重。在目前的研究中,关于中脑区域的EPVS与PD运动障碍之间的关联尚未有人涉猎,这可能与该部位体积较小、切面层厚或评估方法有关,它们之间的关联仍待研究。

3.2.2 步态异常 PD患者常在试图行走或正在走路时可见步伐幅度减小甚至突然停止,被称为“冻结步态(freezing of gait,FOG)”;同时身体前倾甚至侧弯表现,行走时多呈现小碎步,被称为“慌张步态”。FOG是PD患者步态障碍晚期的一种独特的临床致残现象,生理学与病理学研究表明,额叶皮质区域、BG和中脑运动区域的紊乱可能是导致FOG的原因之一[21]。同时有研究表明FOG与PD的主要特征(震颤,运动迟缓或僵硬)无关,但它与姿势不稳定和执行功能受损相关。Lin[22]等人认为PD患者CSO中EPVS的严重程度分级与FOG进展相关,即与低级别的CSO-EPVS组相比,高级别的CSO-EPVS组发生FOG的可能性更大。同时在CSO和BG中FOG患者EPVS数目显著高于无FOG的患者,CSO与BG中EPVS计数和分级也均与PD患者的冻结步态量表评分呈正相关。目前有研究发现,在BG中正常大小PVS常见于伴FOG的PD患者,并且是其生物标志物[23]。

3.2.3 静止性震颤 静止性震颤主要表现为PD患者经常有肢体不受控的抖动,多为静止时或感到紧张时发生。Wan[24]等人的研究认为,在CSO区域表现为静止性震颤的PD患者EPVS评分要低于非震颤的PD患者,同时震颤评分与BG-PVS计数呈负相关,这可能解释了为什么震颤表现的PD患者预后更好。同时BG的EPVS评分与震颤评分密切相关,但目前相关研究较少,具体关联还需进一步探究。研究表明,较高的EPVS负担可能导致脑血管反应性受损,血脑屏障功能障碍及血管周围炎症[25],PD和脑血管相关疾病之间的重叠综合征可能产生混合运动表型,这可能解释了其中一些帕金森病治疗的有限性。

4 小结与展望

目前在常规MRI序列中,PD患者可以检测出大量的EPVS,虽然EPVS的机制尚未完全阐明,但多数研究证明,脑内不同区域的EPVS与PD患者伴随运动症状及预后密切相关。目前,大多数学者将目光主要放在CSO及BG区域,对其他区域研究较少,并且在相同区域不同学者的研究结论具有差异,这可能与样本量较小、研究人群差异、计数方法及使用MRI场强有关。未来的实验研究可以进一步扩大范围,加大样本量并进一步排除影响因素以减少误差。此外,如今对EPVS与PD患者运动障碍症状之间的相关性研究较粗略,对PD不同运动症状表现与不同区域EPVS严重程度之间的相关性研究较少,未来的研究可以多聚焦于此,不同区域EPVS与PD患者的相关性有待进一步研究。