Journal of Hepatology｜辣椒素受体（TRPV1）通过募集SARM1维持肝星状细胞静止状态

肝纤维化病理特征是细胞外基质（ECM）沉积增多形成纤维间隔，是各类慢性肝病进展至肝硬化的中间病理环节，肝星状细胞（HSC）活化是肝纤维化中ECM产生的主要来源，然而HSC活化的机制尚未完全明确。因此，探究HSC从静息到活化状态的调控机制及其干预靶点具有重要意义。辣椒素受体（TRPV1）是一种瞬时受体电位通道，是热和辣椒素的分子传感器，参与疼痛生理和神经源性炎症，并且对非酒精性脂肪性肝炎有保护作用，这表明TRPV1在慢性肝病中具有潜在的研发价值。

上海中医药大学附属普陀医院刘成教授团队开展了一项研究，旨在探究TRPV1在HSC活化和肝纤维化中的功能。研究发现，临床肝纤维化患者和小鼠肝纤维化中TRPV1 mRNA和蛋白在肝纤维化进展中表达显著降低，与肝纤维化F分期及HSC活化标志物α平滑肌肌动蛋白表达呈负相关，抑制TRPV1表达可促进NF-κB激活、炎症因子升高、HSC活化以致肝纤维进展；通过钙流检测工作站、流式细胞术、膜片钳和钙成像等技术发现，主要表达在HSC中的TRPV1具有生理功能，并且在HSC活化过程中降低；采用计算机模拟构建TRPV1-SARM1互作模型，通过质谱检测、蛋白免疫共沉淀、表面等离子体共振、生物发光共振能量转移和NanoBiT等方法明确了TRPV1需要其N-末端锚蛋白重复结构域（ARD）与SARM1的TIR-His583（Toll/IL-1受体）结构域结合以发挥抗炎症和抑制HSC活化的新机制；在TRPV1-/-小鼠中表现出HSC活化增加和更为严重的肝纤维化，而在TRPV1过表达的各种疾病模型中则具有显著的抗纤维化作用。

研究表明，TRPV1抗纤维化的特性主要归因于通过募集SARM1以抑制HSC活化，为阐释肝纤维化分子病理学基础提供了新见解，也为辣椒素作为化学生物学探针开展肝纤维化靶标生物学研究提供了新思路。