合并代谢功能障碍的慢性HBV感染者的临床管理

羊璐萍， 施军平

1 浙江中医药大学第四临床医学院， 杭州 310053

2 杭州师范大学附属医院感染与肝病科， 杭州 310015

慢性HBV感染指血清HBsAg和/或HBV DNA持续阳性6个月以上。鉴于代谢功能障碍相关性脂肪性肝病和代谢综合征在普通成人中的高流行率，慢性HBV感染合并代谢功能障碍患者逐年增加。高血糖、高血压和血脂异常等代谢障碍的合并存在不仅会增加慢性HBV感染者发生不良肝脏结局和影响抗HBV治疗的应答反应，还会导致心血管事件高发。进一步研究代谢功能障碍与HBV之间的相互影响以及针对性的管理策略，将有助于优化慢性HBV感染者的整体临床管理。

1 慢性HBV感染合并代谢功能障碍的定义和流行病学

代谢功能障碍作为内分泌学的概念，被定义为具有以下3种或3种以上的心血管危险因素［1］，即中心性肥胖、甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL）降低、血压升高和空腹血糖升高。在2020年代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）专家共识［2］中，对代谢功能障碍的建议标准是满足以下3个标准之一，即超重/肥胖、存在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或者至少存在以下2种代谢性心血管危险因素：（1）亚洲男性/女性腰围≥90/80 cm；（2）血压≥130/85 mmHg或特定药物治疗；（3）甘油三酯≥150 mg/dL（≥1.7 mmol/L）或特定药物治疗；（4）男性血HDL＜40 mg/dL（＜1.0 mmol/L）或特定药物治疗；（5）女性血HDL＜50 mg/dL（＜1.3 mmol/L）或特定药物治疗；（6）糖尿病前期（即空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或HbA1c 5.7%～6.4%）；（7）胰岛素抵抗指数≥2.5；（8）超敏C反应蛋白＞2 mg/L。2023年美国肝病学会（AASLD）提出了新命名MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）［3］，对代谢功能障碍定义则为以下5种心血管代谢风险因素中至少1种：（1）亚洲BMI＞23 kg/m2，男性/女性腰围≥90/80 cm；（2）血压≥130/85 mmHg或特定药物治疗；（3）甘油三酯≥1.7 mmol/L或特定药物治疗；（4）男性血HDL＜40 mg/dL（1.0 mmol/L）或特定药物治疗；女性血HDL＜50 mg/dL（1.3 mmol/L）或特定药物治疗；（5）糖尿病前期（即空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或HbA1c 5.7%～6.4%）。两种定义都认可超重/肥胖或者T2DM作为诊断标准，不同在于，MASLD在对代谢功能障碍定义中更加强调代谢性心血管危险因素，对于BMI正常且无糖尿病的患者，MAFLD的诊断是存在至少2种心血管代谢因素，而MASLD直接只需要满足5种心血管代谢因素的1种即可诊断。根据我国《脂肪性肝病诊疗规范化的专家建议（2019年修订版）》［4］及其他专家相关研究成果［5］，笔者认为代谢功能障碍的定义应为包括MASLD的5个心血管代谢风险因素以及高尿酸血症、非酒精性脂肪性肝病。

HBV感染曾是影响我国人民健康的主要肝病，随着社会经济快速发展，高热量食物消费的增加和不规律的生活作息导致慢性HBV感染者合并代谢功能障碍的患病率显著增加［6］。HBV感染合并代谢功能障碍的患病率至今缺乏大型的流行病学数据。我国香港进行的一项纵向研究［7］显示，2000—2017年慢性HBV感染者合并高血压（25.5%～28.6%）、糖尿病（10.6%～20.1%）和心血管疾病（12.5%～22.2%）等患病率显著增加。2015—2019年，超重和肥胖的患病率分别增加至34.3%和16.4%[8]。既往对代谢功能障碍不良结局的研究多集中在心血管上［9］，有研究［10］表明，代谢功能障碍会加重慢性肝病不良结局的进展。此外，除宿主和病毒因素以外，糖尿病也是乙型肝炎进展为肝硬化的一个独立危险因素［11］。因此，超重、肥胖、糖尿病、高血压等多种代谢因素合并会增加HBV感染者发生相关合并症、肝癌和肝病相关死亡的风险［12-13］。

2 合并代谢功能障碍对慢性HBV感染者的影响

2.1 对慢性HBV感染者肝病不良结局的影响 横断面研究［14］结果显示，代谢综合征的存在与HBV感染者肝纤维化程度呈正相关。一些随访队列研究［15］证实慢性HBV感染者合并代谢功能障碍会增加肝硬化和继发性肝脏相关事件发生率。因此，代谢功能障碍被认为是HBV感染者肝纤维化/肝硬化的独立危险因素。进一步随访研究［16］表明慢性HBV感染者肝细胞癌（HCC）发生的风险也显著增加。欧洲和加拿大的一项大型临床研究进行了长达13年的随访，显示有17%的慢性乙型肝炎（CHB）患者并发非酒精性脂肪性肝炎（NASH）后，肝癌发生风险和肝移植需求显著增多，寿命缩短。其机制可能是氧化应激和脂质过氧化肝损伤的发生和炎-癌转化，所以一定要重视代谢功能障碍对CHB患者肝硬化甚至肝癌的影响。

2.2 对慢性HBV感染者心血管不良结局的影响 HBV感染者或者CHB合并代谢综合征患者，心血管事件包括急性冠状动脉综合征和脑血管事件发生的风险较无代谢综合征合并症者显著增加（8.0% vs 2.2%），但与CHB患者肝脏炎症或纤维化严重程度不呈正相关［17］。研究［18］也表明代谢功能障碍对HBV感染者的心血管临床结局的影响要早于肝病的不良事件，但仍需多中心、大范围的前瞻性研究来证实。

2.3 对慢性HBV感染者抗病毒治疗应答的影响 合并代谢功能障碍是否会影响CHB患者对抗病毒治疗的应答，目前结论尚不明确。没有证据表明CHB患者并发高血糖、高血脂或者高血压会降低对抗病毒治疗的病毒学应答。一项包括48 472例患者的荟萃分析［19］，提示肝脂肪变性的存在与CHB患者的抗病毒治疗反应呈负相关。即使是恩替卡韦和替诺福韦等强效低耐药的抗HBV药物也会出现病毒学应答不佳，并影响ALT的复常率。机制可能是脂肪在肝细胞内的积聚减少了药物与肝细胞的接触面积，导致恩替卡韦的生物利用度降低。另一方面，肝细胞色素活性下降阻碍药物代谢。

3 合并代谢功能障碍的慢性HBV感染者的临床管理

3.1 重视HBV感染者的代谢合并症的筛查与评估 基于代谢功能障碍会增加HBV感染者肝病不良结局、心脑血管事件的发生风险以及有可能潜在地影响抗病毒治疗应答比例。在当前代谢综合征高流行的背景下，有必要对慢性HBV感染者进行代谢合并症的筛查。特别是对超重或肥胖以及体质量快速增长的代谢障碍的“高危”患者，需要常规测量血压，检测血脂、血糖、尿酸等，明确有无代谢异常合并症。对有异常合并症的慢性HBV感染者，则需进一步利用FIB-4以及肝脏弹性成像评估患者的肝纤维化严重程度，同时利用China-PAR或者动脉硬化检测工具评估患者的心血管疾病风险，根据其肝纤维化和心血管疾病的风险，进行分层分级管理。

3.2 积极纠正慢性HBV感染者的代谢功能障碍 糖尿病、肥胖或血脂异常、高血压、脂肪肝等代谢异常合并症被认为是慢性HBV感染者肝纤维化进展和HCC发生的危险因素［18］，也是慢性HBV感染者发生心血管事件的主要因素，因此除了符合抗病毒指征时进行抗病毒治疗外，还应积极改变生活方式和进行充分地医疗干预，控制饮食结构，均衡营养，监测血糖、血脂等，以纠正全身代谢失调［20］。生活方式的改变，包括加强运动和饮食控制，是有效治疗的核心，减轻体质量是生活干预措施的目标［21］。根据现有证据，患者可通过低热量饮食（1 200～1 500 kcal/d）、避免饮酒，避免进食含果糖、饱和脂肪酸或超加工食品，以及定期运动（有氧或阻力训练），达到体质量减轻5%～10%的目标［22］。未来，还需要更多前瞻性研究来证实改变生活方式对并发代谢功能障碍的慢性HBV感染者的有效性。但是，当生活方式干预3～6个月，体质量未改变，血脂、血糖和血压未达标，则考虑选择合适的药物进行治疗。

3.3 避免和减少药物不良反应 对于并发代谢功能障碍的慢性HBV感染者，如符合抗病毒治疗指征，抗病毒药物大多使用高效核苷酸类似物，如富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）。与TDF相比，TAF的肾毒性明显减小，但有研究发现TAF可导致血脂异常，虽然主要见于治疗HIV感染的研究；而对HBV感染合并代谢异常患者的影响尚未引起过多关注，在临床应用也需谨慎。用于治疗血脂异常的药物，如他汀类药物，虽然可导致肝酶轻度升高，但发生率低于3%，且以阿托伐他汀和辛伐他汀为代表的调脂药物已被证明可以降低与HBV相关的肝硬化失代偿［23］和HCC［24］的发生风险，可用于合并血脂异常的慢性HBV感染者，但需要定期监测肝功能变化。对于合并糖尿病的患者，如果饮食管理无效，可以选择口服降糖药物，通常治疗糖尿病的药物对肝功能影响较少见，但过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）已被证明可以促进HBV的复制［25］，因此应谨慎使用PPAR激动剂。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）具有降压和抗肝纤维化的双重作用，因此是慢性HBV感染合并高血压患者优选的降压药物。而甲基多巴和肼苯达嗪等降压药物可能会产生肝细胞损伤，表现为肝肉芽肿和胆汁淤积，因此应避免使用这类药物［26］。对于慢性HBV感染合并代谢异常的患者，在选择抗HBV药物和针对代谢异常的药物时，要充分考虑药物对肝脏以及心血管疾病的不良影响。

4 尚未解决的问题和未来展望

对于慢性HBV感染合并代谢功能障碍的患者，还有许多问题有待解决。首先，代谢异常合并症对慢性HBV感染者疾病进展的影响尚不确定，应对这类患者进行密切跟踪随访，以便得出更多临床结论。其次，针对慢性HBV感染和代谢功能障碍药物治疗的长期有效性和潜在的不良反应尚无定论，仍然需要更深入地研究。另外，由于患者之间存在个体差异，包括病毒学、代谢和免疫学方面的差异，制订个体化的治疗计划依然面临挑战，需要更多的研究来确定如何在不同的个体中优化管理路径，实现最佳治疗效果。尽管已有一些关于慢性HBV感染和代谢功能障碍治疗的指南，但仍缺乏足够的标准化治疗方法，需要更多的研究和专家共识、指南来进一步完善。临床上对合并代谢功能障碍的慢性HBV感染者应根据肝纤维化程度以及心血管事件风险进行分层及分级管理，根据最新证据采取适当和及时地多学科联合诊治，控制体质量及纠正糖脂代谢紊乱，以改善慢性HBV感染人群的预后和提高其生活质量。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：羊璐萍负责查阅及分析文献，撰写论文；施军平负责论文修改及指导撰写，并最终定稿。