跨膜蛋白TMEM家族在人类生殖系统中作用的研究进展

杨 柳，田 慧，冀媛媛，韩晓芳

山西医科大学附属第五临床医学院(山西省人民医院) 中心实验室，太原 030012

跨膜蛋白(transmembrane protein,TMEM) 家族是一种跨越质膜和细胞器膜的蛋白质,其在细胞生物学和生物化学中的功能非常多样,能够调控多种生物学过程。TMEM家族包含了数百个成员,每个成员在生物学过程中的确切作用可能是独特的。近年来的研究表明,在人类生殖系统中,TMEM家族也发挥着其独特而关键的作用,参与调控多个与生殖过程相关的关键环节。TMEM家族在人类生殖系统中的功能不仅包括对精子发生、精卵融合、精子能力获取以及子宫内膜容受性的调节,而且还涉及到对于生殖系统肿瘤的增殖、侵袭和转移的密切调控。这表明TMEM家族在维持生殖系统正常功能和健康方面发挥着重要的作用。对TMEM家族在人类生殖系统中的功能进行深入综述,有助于全面理解其在调节生殖过程和防范疾病中的复杂作用机制。本文就TMEM家族在人类生殖系统中的作用进行综述。

1 TMEM在男性生殖系统中的作用

1.1 TMEM232与精子鞭毛发育相关

跨膜蛋白232(transmembrane protein 232,TMEM232)亚细胞定位于高尔基体,TMEM232 在小鼠睾丸组织中高度表达。基因富集分析结果示TMEM232主要参与调节精子鞭毛摆动和精子微管结构。研究人员通过构建TMEM232敲除小鼠模型发现,雄性小鼠中敲除TMEM232的表达后,小鼠睾丸的重量和体积与正常小鼠相比未见明显差异,但精子的结构和功能异常,精子数量减少。通过透射电镜观察,发现TMEM232敲除小鼠精子环结构缺失,鞭毛变细以及“9+2”二联体微管结构缺失。进一步通过免疫共沉淀实验发现TMEM232与精子尾部中段终环的胞裂蛋白Septins存在相互作用[1-2]。这表明TMEM232可能通过与Septin蛋白作用参与调控精子结构,其表达异常可影响精子形态、数量和活力,但TMEM232调控精子结构的具体途径仍需进一步深入研究。

1.2 TMEM203影响精子发生

跨膜蛋白203(transmembrane protein 203,TMEM203)参与调节细胞内钙离子水平,被认为是一种钙稳态调节器。TMEM203亚细胞定位于细胞内质网,与调节内质网钙稳态蛋白密切相关。TMEM203的高度表达可增加胞质内钙离子水平,降低内质网钙离子水平。研究人员在雄性小鼠中敲除TMEM203的表达后精母细胞中的钙稳态调节异常,雄性小鼠不育[3]。因此推测TMEM203可能通过调节细胞钙稳态,影响精子发生。

1.3 TMEM95影响精子获能

跨膜蛋白95(transmembrane protein 95,TMEM95)是由176个氨基酸组成的单次跨膜蛋白质。TMEM95在睾丸中高度表达,是受精必需的精子蛋白,TMEM95的基因变异可能会导致男性不育[4-5]。研究表明TMEM95能够掩盖在顶体反应之前介导融合的实际融合位点,TMEM95不直接介导精子和卵母细胞融合,而是暴露融合蛋白的功能域进而促进融合[6]。但TMEM95暴露融合位点的具体机制仍需进一步研究,以助于进一步提高受精率。

1.4 TMEM100抑制前列腺癌侵袭和迁移

跨膜蛋白100(transmembrane protein 100,TMEM100)位于17号染色体,是一个肿瘤抑制基因。研究人员通过收集前列腺癌和癌旁组织进行免疫组化和蛋白质印记分析,结果显示癌组织中TMEM100 的表达水平显著降低,表明其可能在前列腺癌中发挥肿瘤抑制作用。进一步体外实验表明TMEM100过表达可抑制体外前列腺癌细胞迁移和侵袭,并诱导细胞凋亡[7]。TMEM100可作为前列腺癌潜在的新治疗靶点。

2 TMEM在女性生殖系统中的作用

2.1 TMEM16A影响输卵管功能及子宫内膜容受性

跨膜蛋白16A(tansmembrane protein 16A,TMEM16A)由986个氨基酸组成,具有10个跨膜区。TMEM16A的基因定位于人类11q13.3号染色体。TMEM16A本质上是一种依赖钙离子激活的氯离子通道,具有多种生理作用。研究发现TMEM16A在输卵管的上皮细胞和平滑肌细胞中表达,而且输卵管妊娠患者中表达上调。通过测量离体输卵管组织,发现TMEM16A参与调节肌节收缩和纤毛摆动。抑制TMEM16A导致输卵管功能失调,胚胎运输障碍,诱导输卵管妊娠发生。但TMEM16A具体作用机制仍需要进一步研究证明[8]。研究人员通过细胞黏附实验发现TMEM16A有可能通过影响白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)和玻连蛋白受体(vitronectin receptor,VNR)的表达影响子宫内膜容受性,但具体机制尚需进一步研究[9]。TMEM16A对子宫内膜容受性及输卵管功能调节为不孕症的病因学研究提供了新的思路。

2.2 TMEM16A促进子宫内膜癌的侵袭性

研究发现TMEM16A在子宫内膜癌中异常表达。TMEM16A可能通过调控 MAPK 信号通路参与子宫内膜癌的发生发展[10],TMEM16A的表达水平与子宫内膜癌的组织学分级呈正相关。由于p53基因突变会增加子宫内膜癌的侵袭性,缩短患者生存期,尤其是Ⅱ型子宫内膜癌[11],而TMEM16A的表达与p53基因密切相关。因而TMEM16A的表达可能与子宫内膜癌的不良预后相关,但尚需进一步的研究验证。

2.3 TMEM158和TMEM97促进卵巢癌发生发展

跨膜蛋白158(transmembrane protein 158,TMEM158)是TMEM家族成员之一,其基因位于3p21.31号染色体上。研究发现TMEM158在卵巢癌中存在异常表达,其过度表达与肿瘤细胞增殖、侵袭和粘附密切相关。敲除TMEM158可阻滞G1期,抑制细胞黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM1-1)和血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)的表达,显著抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和黏附,同时转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)信号通路也会被抑制[12]。这均表明TMEM158有望作为卵巢癌的潜在的生物标记物和治疗靶点。

跨膜蛋白97(transmembrane protein 97,TMEM97),又称segma2受体,是TMEM家族成员之一,是调节细胞生长和分化的一种跨膜蛋白,其分布于食管、胃、结肠的黏膜细胞[13]。TMEM97可通过调控HIPPO信号通路、Wnt信号通路和PI3K/AKT信号通路抑制肿瘤侵袭和转移。研究发现TMEM97在卵巢癌中存在异常表达,抑制TMEM97的表达,可抑制卵巢癌细胞增殖[14],推测其可能通过调控P38/MAPK信号通路和调节B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表达参与卵巢癌细胞的增殖,但TMEM97参与卵巢癌的作用机制仍需进一步研究探讨。

3 问题与展望

TMEM家族在生殖系统中发挥着独特而重要的作用。它们积极参与调控一系列生殖过程,包括精卵结合、精子发生,以及肿瘤的增殖和转移等关键阶段。这种参与使得TMEM家族与不孕不育症以及生殖系统肿瘤的发生和发展密切相关。尽管对TMEM家族的结构和功能有一些了解,但仍需深入了解TMEM家族每个成员的具体作用机制,这不仅有助于理解生殖系统疾病的发生机制,还为这些疾病的预防、诊断和治疗提供新的靶点和策略。通过深入挖掘TMEM家族成员的功能,能够更全面地了解生殖系统疾病的分子机理,为未来的医学研究和临床实践提供有力的支持。这将为开发针对TMEM家族的治疗方法和个性化医学提供基础,从而更好地满足患者的需求,推动生殖健康领域的科学进步。