血管生成素样蛋白8在心血管疾病发病中作用的研究进展

韩丽杰，胡朝伟，于华惠，秦彦文

首都医科大学附属北京安贞医院 心血管重塑相关疾病教育部重点实验室，北京 100029

心血管疾病仍是中国人死亡的首要原因和严重的社会健康负担。中国心血管疾病的患病人数约3.3亿,且从1990年到2019年,心血管疾病的发病率和死亡率分别增加了132.8%和89.1%[1],因此,亟需探索新的心血管疾病防治靶点,以期降低疾病负担。

血管生成素样蛋白8(angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8)属于血管生成素样蛋白家族(angiopoietin-like proteins, ANGPTLs),是一种主要由肝脏和脂肪组织合成的分泌性糖蛋白,在调节糖脂代谢、血管重塑和炎性反应中发挥重要作用[2-4]。通过这些机制,ANGPTL8可能参与了冠心病、高血压和主动脉瘤等心血管疾病的发生发展,成为心血管疾病预防和治疗的潜在靶点。本文将围绕ANGPTL8的分子特征、生物学功能及其在心血管疾病发生发展中的作用和机制进行综述。

1 ANGPTL8的分子特征

ANGPTL8又称betatrophin、lipasin、RIFL和TD26,是由198个氨基酸构成的分泌性糖蛋白,分子量为22 ku。与ANGPTLs的其他成员不同,ANGPTL8缺乏纤维蛋白原/血管生成素样结构域,因而不需要剪切就可保持活性状态[5]。生理状态下,血液循环中的ANGPTL8水平主要与进食相关。高血糖、应激等病理状态可激活多种转录因子与ANGPTL8基因的启动子元件结合,从而在转录水平精细调控ANGPTL8基因表达。此外,非编码RNA例如miR-143-3p、miR-221-3p也能够与ANGPTL8基因3′非翻译区结合并抑制其表达[6]。

2 ANGPTL8的生物学功能

ANGPTL8在脂质和葡萄糖代谢中起着重要作用,包括调节脂蛋白脂肪酶活性、胰岛素抵抗和糖异生等,并有望成为治疗糖尿病和血脂异常的新靶点[7]。进一步研究还发现ANGPTL8具有其他生物学功能,能够参与多种病理生理过程。ANGPTL8缺失可通过抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移,从而延缓慢性间歇性缺氧诱导的主动脉重构[8]。ANGPTL8能与TGFβ1互相激活形成正反馈,并通过LILRB2/ERK信号通路介导的肝星状细胞自噬,诱导肝纤维化[4]。此外,单核细胞在流经肝脏时,表面的配对免疫球蛋白样受体B能与肝细胞分泌的ANGPTL8结合,激活NF-κB信号通路,加速其进入肝脏的循环并促进转化为巨噬细胞[9]。

3 ANGPTL8在心血管疾病发病中作用的研究进展

3.1 ANGPTL8在冠心病中的作用

以冠状动脉粥样硬化为病理基础的冠心病是心血管死亡的主要原因。既往研究表明,冠心病患者血浆ANGPTL8水平较非冠心病患者显著升高,且与Gensini评分呈正相关[10]。冠心病患者的血浆ANGPTL8可能由具有调节炎症和动脉粥样硬化平衡作用的心外膜脂肪组织所产生和分泌[11],尽管具体的分子机制尚不清楚,但血浆ANGPTL8水平可能成为评估冠心病患者冠脉病变严重程度的重要生物标志物。此外,通过对血脂相关蛋白质的截断变异进行检测,发现与非携带者相比,ANGPTL8截断变异(rs760351239-T)携带者的血脂状况改善,冠心病罹患风险降低[12]。而接受了强化他汀治疗的冠心病患者血浆中ANGPTL8水平明显降低,且ANGPTL8水平的升高和冠心病患者的远期心血管事件存在显著相关性[13],进一步为通过抑制ANGPTL8表达以预防和治疗冠心病提供了重要的理论基础。研究发现,ANGPTL8能够增加巨噬细胞对胆固醇的摄取并减少胆固醇的排出,加速诱导泡沫细胞形成,从而促进动脉粥样硬化的进展[14]。该研究提供了新的机制和方向,有助于阐释ANGPTL8和动脉粥样硬化之间的相关性。综上所述,ANGPTL8水平与冠心病严重程度、临床结局均相关,这可能与其调节脂质代谢以及作为促炎因子促进动脉粥样硬化有关,但具体的分子机制仍需进一步研究。

3.2 ANGPTL8在高血压血管重塑中的作用

高血压病是影响居民健康、加重社会经济负担的主要心血管病危险因素之一,探索高血压的新治疗靶点从而降低心血管事件风险仍是目前亟待解决的问题[1]。血管重塑是引起高血压的重要原因之一,血管平滑肌细胞过度增殖导致血管腔变小和血管壁变厚,是高血压的本质发病机制[15]。课题组前期研究发现,高血压患者的血浆ANGPTL8水平显著升高,进一步研究还发现,ANGPTL8在AngⅡ诱导的高血压模型小鼠的胸主动脉中表达上调。血管平滑肌细胞特异性敲除ANGPTL8可减轻高血压导致的血管重塑,其机制涉及PI3K-Akt通路的阻断从而抑制血管平滑肌细胞的收缩、增殖和迁移[3]。但是目前有关循环ANGPTL8对生理状态下小鼠的血压是否具有影响以及相关作用机制尚不清楚,需要进一步研究。此外,ANGPTL8与高血压患者的糖尿病状态独立相关,提示ANGPTL8可作为高血压合并其他心血管危险因素的重要标志物[16]。

3.3 ANGPTL8在主动脉瘤中的作用

主动脉瘤(aortic aneurysm,AA)是一种危及生命的心血管疾病,其特征是血管壁的炎性反应导致血管平滑肌细胞死亡、细胞外基质降解。ANGPTL8作为一种与脂质代谢、血管重塑以及炎性反应密切相关的因子,可能参与主动脉瘤的发生发展。ANGPTL8在胸主动脉瘤(thoracic aortic aneurysm,TAA)患者血浆中的水平显著升高,与炎性因子hs-CRP水平呈正相关,并且ANGPTL8是TAA瘤体破裂的独立相关因素[17]。动物实验方面,在β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile monofumarate,BAPN)诱导的TAA小鼠体内,ANGPTL8能通过诱导主动脉壁内质网应激和细胞外基质的降解来促进TAA的发展,而全身性敲除ANGPTL8可以显著减小TAA的主动脉直径并降低瘤体的破裂率[18]。此外,在ApoE-/-小鼠中,敲除ANGPTL8通过降低MMP2和MMP9的活性,抑制它们对血管细胞外基质的破坏,从而减轻AngⅡ诱导的腹主动脉瘤的发生和发展[19]。这些结果说明ANGPTL8与主动脉瘤的发生发展密切相关,有望成为主动脉瘤一个新的治疗靶点。

3.4 ANGPTL8在病理性心肌肥厚中的作用

然而,有趣的是,ANGPTL8在病理性心肌肥厚中的作用与其在冠心病、高血压和主动脉瘤中的作用不尽相同。尽管循环ANGPTL8水平在伴有病理性心肌肥厚的高血压患者中升高[20],但是在具有代谢综合征风险的年轻患者中,ANGPTL8与左心室体积指数呈负相关[21],并独立于传统的心血管危险因素。进一步研究还发现ANGPTL8能够通过与LILRB3结合阻断Akt/GSK3β信号通路,从而负性调控病理性心肌肥厚的发生[20]。这些结果提示ANGPTL8可能与B型利钠肽类似,成为心肌肥厚的生物标志物但同时也发挥着抗心肌重塑和肥厚的作用。但是ANGPTL8在心肌肥厚中的确切作用以及能否成为心肌肥厚新的治疗靶点,仍需开展更大规模的临床试验以及更深入的实验研究。

4 问题与展望

尽管对ANGPTL8的研究进展迅速,明确了ANGPTL8可通过调节脂质代谢、胰岛素抵抗、炎性反应和平滑肌细胞功能参与多种心血管疾病,成为心血管疾病治疗的潜在靶点之一,但到目前为止,ANGPTL8参与心血管疾病的确切分子靶点仍不明确。因此,仍需更深入的基础研究探索ANGPTL8的具体作用和机制,并在临床试验中加以验证,从而为心血管疾病的精准治疗带来新的希望。