推拿干预神经根型颈椎病镇痛机制的研究进展

张汉钰 王厚融 于天源 刘家玥 张英琦 孙佳伟 陈金平 张润龙 杨震杰 萨出拉 官乾 徐亚静

神经根型颈椎病(cervical spondylotic radiculopathy, CSR)是临床常见病,具有反复发作、难以治愈等特点。近年来,CSR的患病率逐渐上升,患病人群逐渐扩大,手术治疗风险相对较高,故临床迫切需要更安全、高效的方法治疗此疾病。推拿作为临床应用最广泛的中医外治法之一,治疗CSR卓有成效。CSR是椎间关节、椎间盘的退行性病变累及了相应神经根,出现根性压迫或刺激引起的神经病理性疼痛(neuropathic pain, NPP)[1]。CSR的疼痛主要是由于颈部机械压迫、炎性物质刺激、神经递质影响以及椎间盘自身免疫细胞系统异常导致的。近年来,CSR的发病率逐年升高,且呈现全年龄段趋势,严重影响了患者的生活质量[2]。因此,缓解CSR诱发的疼痛,改善人们的健康状态成为治疗CSR的首要目的。推拿是治疗CSR的常用中医外治法,能够通过手法对组织、关节、肌肉产生良性刺激,达到镇痛效果[3]。大量研究表明,推拿能有效的缓解疼痛和改善颈部功能[4-6]。近年来随着越来越多CSR的病理机制不断被证实[7-8],推拿治疗CSR的机制研究也取得一定的进展,本文通过回顾近年推拿干预CSR的实验及研究进展,总结推拿治疗CSR的研究成果,以期为临床治疗CSR提供理论依据。

1 纠正病变解剖结构

1.1 解剖结构改变导致CSR疼痛的机制研究

颈椎解剖结构改变导致的颈椎失稳以及机械压迫神经根是CSR疼痛的主要因素。

1.1.1 颈椎失稳可导致CSR疼痛 颈椎的稳定是由内源性稳定和外源性稳定组成。内源性稳定为静力平衡,包括椎间盘、椎体以及相应的韧带;外源性稳定主要为颈部的肌肉,为动力平衡,是颈部活动的动力源[9-10]。相关实验证明[11-12],颈椎椎间盘受力的改变以及颈椎曲度的改变,能够导致颈椎发生位移,从而致使颈椎失稳,产生疼痛。通过上述试验证明,在颈椎病的发病过程中,骨性改变是颈椎病发生的重要环节。冯敏山[13]通对60例神经根型颈椎病患者进行X线检查,发现51.7%的患者有颈椎失稳的表现。

1.1.2 机械压迫可导致CSR疼痛 机械压迫一直被认为是CSR疼痛的重要原因,直接机械压迫能够对神经根的郎飞结及郎飞结周围脱髓鞘造成结构性损伤,并且在一定压力下,会导致神经根处的动脉血流终止,静脉淤血导致毛细血管逆流。动静脉系统受损后,神经根处局部缺血、炎性水肿,使神经根传导功能下降,进而产生根性神经痛[14]。

CSR颈神经根受到机械压迫的主要原因包括黄韧带退变、椎间盘退变等。通常情况下黄韧带的改变一般伴随其他病症出现,不作为单独的病因存在。黄韧带退变、肥厚,压迫神经根使得椎管内的脊髓和神经受到挤压产生疼痛[15]。刘征宇[16]、梁英杰[17]采用临床手术治疗,将骨化灶切除并潜行咬除肥厚黄韧带后,减压效果显著,证实了黄韧带的退变能够压迫神经根产生根性神经痛。椎间盘退变(intervertebral disc degeneration, IVD)是颈椎病的起始。退变的椎间盘功能减退,致使纤维环破裂,髓核突出,压迫神经根产生根性疼痛。研究[18]表明,椎间盘的退变可能与髓核和纤维环中的转化生长因子(transforming growth factor, TGF)-β有关,TGF-β及其受体的表达会随着年龄的增长而减少。由于钩椎关节和椎间孔的毗邻关系,当钩椎关节的增生向后外方向突出时,会导致椎间孔通道变窄,血管被压迫,从而引起神经根的缺血[19];增生也可直接对神经根进行压迫,刺激神经根,导致疼痛。Murata[20]通过实验观察到,暴露于髓核部位的背根神经节(dorsal root ganglion, DRG)表面及内部发生凋亡现象,并且证明TNF在其过程中起到了关键作用。张武昌[21]通过试验表明,CSR患者的外周血清中,P物质的含量与疼痛程度成正比,证明神经压迫会影响神经递质的代谢,这可能是神经功能损伤引起疼痛的重要原因。

可见,颈椎失稳、机械压迫等造成的颈椎解剖结构失衡可导致血供不足、神经损伤,这是CSR疼痛的重要原因。

1.2 推拿通过纠正病变的解剖结构产生镇痛作用的机制研究

近年来,中医“筋骨理论”对临床上推拿治疗颈椎病发挥了很大的指导作用,其中“骨为支架”“筋为动力纽带”两者相辅相成,共同维持颈部的稳定[22],这与现代医学研究颈椎病的特点为颈部失稳相吻合。在此基础上又将“筋骨失衡”理论与“骨错缝,筋出槽”联系起来,论述了理筋在治疗CSR中的重要性[23]。推拿理筋手法能够提高血流速度、促进新陈代谢、改善微循环来促进肌纤维的再生和肌力的恢复,同时改善颈部的力学结构,缓解疼痛。

1.2.1 推拿通过纠正颈椎失稳来缓解CSR疼痛 通过点穴、捻法、牵拉为主的推拿手法达到理筋、整复、助动、宣散的效果,从而改善颈部的局部受力结构,增加颈椎的稳定性,达到缓解CSR疼痛的目的,这也是推拿有别于当前临床手术方法的特色之一[24]。汪乃钱[25]、王海兴[26]、王强[27]的临床研究以患者颈部疼痛感是否消失、手臂及手指麻木感是否消失以及影像学来判断颈椎的稳定性及弧度是否得到改善,得出结论,推拿可改善颈椎弧度及稳定性,恢复颈部的生物力学平衡,减轻颈椎失稳。

1.2.2 推拿通过减轻机械压迫来缓解CSR疼痛 IVD是CSR发病的最基本病因,推拿能够快速纠正颈椎、椎间盘之间的错位、紊乱,从而减少突出的髓核对神经根的压迫,使得炎症得到吸收,改善局部的血液循环,缓解疼痛[28]。王志云、刘利飞、梁杰等通过试验观察到[29-31],推拿治疗CSR可使颈部的生理功能得到改善、椎间隙得到了加宽、椎间孔得到了扩大,解除了IVD髓核突出对神经根的压迫、分解了神经根及软组织的粘连,进而消除了炎症,缓解了疼痛。

从以上研究可见,推拿对于颈椎生物力学状态的调整作用是近年来学者关注的重点。推拿能通过缓解颈失稳、减轻机械压迫来纠正病变的解剖结构,从而恢复颈部的力学平衡,缓解神经根的粘连及受压状态,发挥镇痛作用。

2 调节炎症因子的表达

2.1 炎症反应致使CSR产生疼痛

目前普遍认为根性疼痛的原因是炎性物质刺激所致。而炎性物质具体又分为促炎因子与抗炎因子两类,肿瘤细胞坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1α(interleukin-1α, IL-1α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)和白细胞介素-17(interleukin-17, IL-17)等为促炎因子;白细胞介素-4(interleukin-4, IL-4)、白细胞介素-10(interleukin-10, IL-10)、TGF-β1等为抗炎因子。

2.1.1 促炎因子表达增加可致CSR疼痛 IVD、纤维环破裂在导致颈椎失稳的同时,通常会伴随炎症反应,从而累及神经根产生疼痛[32]。IVD的特点是IVD细胞分泌促炎因子使得TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-17水平升高,这些细胞因子促进细胞外基质降解、趋化因子产生和IVD细胞表型的改变,产生疼痛[33]。神经根炎性刺激作为引发NPP的关键驱动因素,其主要表现是周围细胞浸润,激活中枢神经系统的星形胶质细胞和小胶质细胞以及外周的雪旺细胞和卫星胶质细胞[34]。被激活的神经胶质细胞通过丝裂源活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路产生大量的炎症因子和趋化因子,例如TNF-α,IL-1β等,这些因子被释放后能够刺激DRG,促使神经毒素代谢产物的释放并进一步促进炎症介质的产生,加重疼痛[35]。

2.1.2 抗炎因子表达减少可致CSR疼痛 抗炎因子通过抑制炎症因子的释放,例如IL-10,其机制是通过活化巨噬细胞抑制像IL-1、IL-6这类抗炎因子从而起到镇痛作用。Liu[36]通过临床试验证明,IL-10的表达量增加能够降低炎性反应,虽未明确阐述其机制,但提示IL-10或抑制炎性反应从而起到镇痛的作用,冯亚平[37]通过动物实验得出同样的结论。不仅仅是IL-10,同样拥有抗炎作用的TGF-β1也能在镇痛中发挥重要作用,Shashi[38]通过试验证明,随着TGF-β1的表达量增加,炎性反应降低。

以上研究证明,促炎表达增加、抗炎因子表达减少是CSR疼痛的重要因素。白介素家族、TNF家族以及其他一些炎症指标作为目前广泛认同的炎症物质,是当前CSR疼痛机制研究的热点。

2.2 推拿通过降低炎性因子的表达达到镇痛效果

大量的研究证实,推拿既能够通过改变病变结构降低促炎因子的表达,也能直接对抗炎因子的表达产生影响。

2.2.1 推拿能够降低促炎因子表达而缓解CSR疼痛 魏小兵[39]通过实验证明,推拿能够恢复颈椎的生理曲度,从而缓解根性神经痛,利于无菌性神经根炎症的消散。陈进城[40]通过分子生物实验证明,推拿能够有效抑制IL-1β、IL-6以及TNF-α的表达,缓解组织渗出、水肿、炎症浸润以及神经粘连,最终达到镇痛的效果。在炎症发生的过程中,p38 MAPK信号通路或参与了疼痛的发生。韦斌丽研究发现,推拿下调了磷酸化p38 MAPK,证实此通路参与了镇痛反应[41]。另外,作为重要的炎性物质,5-羟色胺[42](hydroxy tryptamine, 5-HT)和前列腺素[43](prostaglandin, PG)参与了疼痛以及中枢敏化的过程,与无菌性根性神经痛相关,推拿能够使其降低,以达到镇痛的效果。

2.2.2 推拿能够提升抗炎因子表达而缓解CSR疼痛 方鹏[44]通过随机对照试验,证明针灸联合推拿能够提升CSR患者血液中IL-10的表达,通过提高抗炎因子的表达,减轻炎性反应,缓解疼痛。李亚君[45]通过随机对照试验将患者分为对照组及研究组,对照组采用针灸治疗,研究组在此基础上行推拿治疗,结果表明推拿能够提升患者血液中TGF-β1的表达,抑制炎性反应,达到镇痛的效果。

以上研究表明,调节促炎因子、抗炎因子的平衡从而达到镇痛的效果,是推拿治疗CSR的机制之一。目前的研究多采用分子生物学的方法来研究推拿对于炎症相关因子的影响,研究切入点从单一的炎症相关因子发展至炎症相关信号通路,研究思路更加深入和丰富。但现有研究的干预措施多为推拿联合其他疗法,单纯推拿治疗CSR的研究较少,推拿对CSR炎症相关因子的影响仍需更多研究来进一步证明。

3 调节神经递质

3.1 外周及中枢神经递质的释放与CSR疼痛有关

CSR疼痛与中枢、外周的神经递质表达密切相关。在中枢、外周水平,均有兴奋性神经递质和抑制性神经递质的分布,两种神经递质的表达失调是疼痛的重要原因。

3.1.1 中枢水平的神经递质释放可致CSR疼痛 在中枢层面,脊髓及一些重要的脑功能区内包含了多种神经递质及其受体,与CSR疼痛的产生密切相关。研究表明,随着β-内啡肽在下丘脑当中的表达量增加,产生的镇痛效果越明显[46]。β-内啡肽作为抑制性神经递质在被激活后能够起到镇痛作用,而抑制NR2B蛋白等兴奋性神经递质的表达也能起到镇痛作用。研究表明[47],推拿可抑制脊髓NR2B蛋白的表达,从而抑制中枢敏化以达到镇痛的作用。

3.1.2 外周水平的神经递质释放可致CSR疼痛 在外周层面,亦有一些在CSR疼痛中发挥重要作用的神经递质。研究表明[48- 49],DRG中的SP以及NK-1的含量,具有促进外周敏化而致痛的作用。推拿可以通过上调β-内啡肽的表达含量,其作为一种内源性类吗啡样物质,随着表达含量升高,能够起到镇痛的作用[50]。李媛媛[51]通过设立对照组及观察组,在针灸的基础上增加推拿治疗,结果表明推拿能够提高CSR患者β-内啡肽表达,缓解疼痛。

近年来对于CSR疼痛机制的研究,在血液等外周水平及脊髓、下丘脑等中枢水平均取得了一定的进展。以上研究表明,中枢水平、外周水平神经递质的释放与中枢敏化、外周敏化密切相关,在CSR疼痛的产生与发展中具有重要作用。

3.2 推拿通过调节神经递质发挥直接镇痛作用

3.2.1 推拿通过调节中枢水平的神经递质缓解CSR疼痛 在中枢水平,研究表明[52],推拿能够调节下丘脑、垂体中的β-内啡肽生成与分泌,从而提高机体免疫力,缓解疼痛。同在外周中的CB2可以与β-内啡肽产生协同效应,二者可以通过共同抑制IL-1β、IL-6以及TNF-α达到镇痛效果。其他研究表明[53],推拿捏脊手法中的重刺激能够明显的提升局部肥大细胞脱颗粒的及时效应,增加CB2的表达。此外,推拿改善脑神经营养、改变蛋白质微观结构、调节脑功能及调节情志的作用亦与调节中枢水平的神经递质有关[54]。

3.2.2 推拿通过调节外周水平的神经递质缓解CSR疼痛 在外周水平,苏甦[55]通过随机对照试验,将患者随机分为对照组及研究组,对照组给予常规治疗,研究组在此基础上行推拿治疗,实验结果表明,推拿能够使血液中的β-内啡肽升高,缓解颈椎病的疼痛症状,提示β-内啡肽的升高可能与推拿产生镇痛的作用机制有关。李媛媛[51]通过试验表明,推拿放松颈部肌肉及整复手法相比于单针灸治疗,能够提高患者血液中的β-内啡肽的含量,缓解疼痛,达到镇痛的作用。龚金德[56]研究表明,推拿能够有效提高血液中内啡肽的含量。

上述研究证明推拿能够通过多种手法改善外周及中枢的内啡肽含量,同时,通过多通道、多途径、多靶点以达到镇痛的效果,从而缓解CSR的疼痛。近年的研究类型从临床试验向动物实验发展,不仅在外周水平有更加深入的探索,也在中枢水平取得了较多进展。但目前相关研究的关注点较为单一,主要集中于β-内啡肽等内源性阿片肽物质,对其他种类神经递质的研究较少,推拿治疗CSR的机制仍有待更多的研究来提供更丰富的证据。

4 恢复自身免疫细胞的平衡

4.1 免疫细胞平衡异常导致CSR产生疼痛

椎间盘作为无血管组织,可发生自身免疫[57]。免疫复合物(immune complexs, IC)是一种由抗原—抗体以非共价键结合形成的化合物[58]。根性神经痛的始动因素可能是IC的产生,当椎间盘突出时,髓核基质内的蛋白多糖与抗体结合形成IC,继而引发疼痛[59]。因此,IC的产生很可能是根性神经痛的病理学机制之一。另外,巨噬细胞不存在于正常的椎间盘组织中。为证明这一点,李秋富[60]通过实验观察到颈椎椎间盘突出组织周围中存在炎症细胞浸润,免疫组化发现为巨噬细胞。结果表明突出的椎间盘组织中的巨噬细胞在发挥吞噬作用的同时,还会分泌IL-1β、IL-6、TNF-α,致使突出的椎间盘周围组织发生炎性浸润,参与致痛。

在炎症和疼痛中由T细胞介导的细胞免疫也发挥了重要的作用。姜宏[61]通过实验观察到,髓核组织在破裂的情况下能够通过吸引T细胞、B细胞引发自身的免疫反应。分化抗原(cluster of differentiation, CD)4+细胞能够辅助B细胞产生抗体以及辅助其他T细胞亚群的功能;CD8+能够抑制B细胞产生抗体的功能。上述过程能够促进IC的生成,致使神经根受到损伤,引起疼痛。可见,免疫细胞失衡是CSR疼痛的重要原因。

4.2 推拿可调节免疫细胞的平衡

从神经传感上来说,DRG从外周收集到了疼痛信息后,发送到了脊髓背角,再通过上行通道传入进脑,SDH是痛觉传入的第一个信息整合部位。有研究表明[62],推拿产生的非伤害性刺激通过纤维传至脊髓背角以及其周围的SG细胞,从而抑制了T细胞的传导冲动,以达到镇痛的效果。临床实验表明[63-64],推拿能够有效调整机体的免疫系统。Benjamin证明[65],具有免疫缺陷的小鼠经过推拿后脾脏和胸腺T细胞数量明显增加,这有可能是推拿调节免疫的机制之一。孙映雪[66]、张霞[67]通过实验证明,推拿能够改善CD4+及CD8+的表达,结合上述后续过程,以达到镇痛作用。王之虹[68]的研究进一步发现,推拿能够上调外周血液中T淋巴细胞亚群CD4+的含量,降低CD8+、IgG以及IgM的含量,有可能是通过机体的细胞免疫和体液免疫,改善疼痛及痛敏反应。

从以上研究可见,自身免疫学说的发展为研究推拿治疗的机制提供了新的思路。免疫细胞可能与炎症反应、神经调节等因素共同作用,参与推拿治疗CSR的过程。推拿通过何种途径调节免疫细胞的数量与功能,仍需要更多研究来进一步探索。

5 总结与展望

5.1 推拿通过多种途径发挥镇痛作用

CSR的疼痛发病机制非常复杂,是外周和中枢神经系统共同参与的,涉及到神经-免疫-内分泌网络中的诸多环节。推拿作为临床治疗CSR的重要手段之一,其镇痛功效也是多种机制作用下的结果。目前研究表明,推拿的镇痛机制主要涉及外周、脊髓、脑三个层面,推拿可以改善病变部位解剖结构,纠正错位,释放关节或椎间盘的压力,改善神经根压迫,起到镇痛的作用;推拿通过下调IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的表达,缓解细胞周围的炎性浸润,降低炎症反应,以达到镇痛的效果;推拿可改善自身免疫细胞的平衡,调节B细胞及T细胞的表达,以调控各类抗体的数量,从而达到镇痛的效果。结合课题组前期的研究,推拿在达到上述效果的同时,能够通过刺激外周营养中枢,使中枢重塑,从而达到保护神经元的作用,产生镇痛效果。

5.2 相关基础研究的动物模型有待完善

有关推拿治疗CSR的机制研究,与腰椎间盘突出、膝关节骨性关节炎相比,数量较少。这主要是因为CSR模型制备过于复杂,且成功率不高,导致基础研究实验相比于其他疾病较少。CSR作为目前临床上波及的年龄段广、涉及人群多、且治疗效果不显著的常见疾病,应加大研究力度,努力解决模型制备等可能存在的问题,为后期的基础研究铺平道路。动物实验作为基础研究中的重要组成部分,是代替临床实验探索机制等理论的关键性实验。

5.3 研究技术需更新

目前的研究应加入一些比较新颖的技术,例如膜片钳、微血管循环、基因测序等技术,将其他领域比较优秀的技术引入CSR这个领域,在不断的探索、摸索中探究更深层次的镇痛机制。

5.4 研究思路需进一步拓宽

目前研究有关治疗CSR的通路、指标都相对较少,比较局限且集中,大多都是在前人的基础上进行的有限创新。研究的部位大多在外周,脊髓及脑部的研究相对较少。后期的研究应多往中枢方向,所研究的指标也应进行创新,挖掘更深层次的通路或指标。近年来的推拿治疗CSR主要通过多途径、多层次、多靶点以达到镇痛效果。今后的研究,一是可以探究不同的推拿手法对同一条通路或指标的影响是否不同;二是着重于脊髓及脑等中枢层面的研究,探究更深层次的机制,完善推拿治疗CSR的理论依据;三是引入新的技术,更加深入的、全面的、系统地探究镇痛机制。