血栓弹力图在脑卒中的应用进展

杨晶 综述， 史保中 审校

脑卒中（Stroke）是神经外科学常见疾病，据报道，脑卒中是世界上第2大死亡原因，也是世界上老年人最常见的残疾原因［1］。据世界卫生组织估计，六分之一的人在其一生中将患有脑卒中，在普通人群中，脑卒中的年发病率约为0.2%，每年大约有1 500万人患有脑卒中，其中500万人将死亡，另外500万人仍将永久丧失的行为能力［2］。大约70%的脑卒中是缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS），主要原因是血管内血栓形成和栓塞引起的大脑重要血管闭塞，最常见于房颤引起的血管栓塞［3］，另外，小血管疾病引起的血管闭塞也可导致基底神经节和皮质下白质的脑缺血性病变［4］。另一种主要类型是出血性脑卒中，是指非创伤性引起的脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）或蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）［5］，虽然出血性脑卒中不如缺血性脑卒中常见，但在低收入国家和中等收入国家，其死亡率接近80%［6］。

血栓弹力图（thrombelastography，TEG）是通过TEG仪描绘记录血液凝血过程的图形，以全血为标本，全面、快速、准确评估凝血、纤溶和血小板功能的检测方法［7］，目前已广泛应用于临床中凝血功能的监测、输血治疗的指导、抗凝及抗血小板药物的监测及预防血栓形成，在心脑血管系统、消化系统、创伤救治等相关疾病的诊断及治疗取得一定的应用价值［8-13］，TEG在脑血管疾病的诊断及治疗中也发挥了一定的应用价值，本文通过综述TEG在脑卒中的应用进展，分析TEG的应用价值及发展前景。

1 TEG概述

1.1 TEG原理 TEG的标本类型可以是非柠檬酸化或柠檬酸化的全血，柠檬酸全血应在室温下平衡30 min，而非柠檬酸全血应在抽取后4～6 min内开始检测，以避免在检测前形成血栓。在TEG杯中加入钙启动凝固过程，杯子每10 s移动4.45°，用扭力线悬挂的大头针浸在杯子里，由于血液和杯子之间的剪切应力，大头针随杯子旋转，该大头针的运动信息通过电子方式进行收集，并通过机电传感器转换为TEG图形［14］。

1.2 TEG常用参数及临床意义 R值：凝血反应时间，反映凝血因子的活性，正常参考值5 min ～10 min，R值增大表示应用抗凝剂或凝血因子缺乏，R值减小表示血液处于高凝状态。K值：反映凝血块的形成速度，正常参考值1 min～3 min，K值增大表示应用抗凝剂，提示血液低凝出血风险，K值减小提示血液高凝血栓形成风险。α角：血凝块从形成点至描记图最大曲线弧度做切线与水平线之间的夹角，正常参考值53°～72°，同K值反映血凝块形成的动态过程。MA：血凝块最大强度，反映血小板功能，正常参考值54 mm～72 mm，MA值增大表示血小板聚集，血液高凝状态，MA值减小表示血液稀释、血小板下降、凝血因子消耗或疾病致凝血因子缺乏。LY30：指血块在达MA值后30 min内的溶解情况，反映纤维蛋白溶解速率，正常参考值0%～7.5%，＞7.5%表示纤维蛋白溶解亢进。EPL：预测MA值确定后30 min内将要溶解的百分比，同LY30共同反映纤溶活性，正常参考值0%～15%、＞15%表示纤维蛋白溶解亢进。CI：凝血综合指数，反映机体的总体凝血状态，正常参考值-3～3。

1.3 TEG与常规凝血检验比较 常规凝血检验（conventional coagulation tests，CCTs）的检测项目包括凝血酶原时间（PT），活化部分凝血活酶时间（APTT），纤维蛋白原（FIB）和凝血酶时间（TT）。CCTs不能反映凝血全貌，检测的只是凝血级联反应中的一部分，无法准确判断凝血异常的原因，不能及时指导临床输血［7］。

与CCTs相比，TEG优势在于：（1）TEG检测速度明显快于传统的凝血检测，可节省30～60 min的时间［15］；（2）TEG指标中的K值、α角及MA值可以反映血凝块形成速率及血小板功能状态，更全面、更准确反映凝血状态，及时纠正血液的凝血障碍。

目前较少有研究将TEG与CCTs进行比较，Bhattacharyya等［16］为进行TEG与CCTs两者指标间的比较，探讨指标结果的价值，收集50例凝血功能紊乱的重症患者，利用SPSS 22.0软件进行数据比较，结果显示，入院后第1天的TEG和CCTs评估的凝血状态有显著差异（P=0.004），较为灵敏反映重症患者的凝血状态。

Lloyd-Donald［17］在慢性肝病（chronic liver disease，CLD）急性患者（Child-Pugh评分＞9，C类）中进行前瞻性观察性研究，通过使用分位数回归来探讨TEG参数与相应的CCTs之间的关联，研究数据显示：K值和FIB（r2=0.202，P＜0.000 1）、α角和FIB之间存在很强且一致的相关性（r2=0.263，P＜0.000 1），此外，MA和FIB也具有强相关性（r2=0.485，P＜0.000 1），TEG参数和DD之间则没有相关性。

2 脑卒中发生后的凝血状态

脑梗死的主要生理改变是凝血和纤维蛋白溶解系统的失衡。受损血管中胶原蛋白的暴露启动了一系列凝血因子的激活，经一系列级联反应后形成栓子，闭塞脑动脉血管［18］。一般来说，血栓可分成3种类型：红色血栓、混合血栓及白色血栓，血栓形成的调节涉及到血液学的特性和该区域的血流动力学，血流速度、血液黏稠度和血流形态，此外，血栓的强度和稳定性取决于血小板功能，而不是血小板计数［19］。对于脑梗死治疗方案的多样性取决于梗死灶内血栓的组成和结构异质性，红色血栓更容易通过血管内纤溶系统溶解吸收或被重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶解，在白色血栓中，密集的纤维蛋白结构由血管性血友病因子（vWF）和细胞外DNA组成，对rt-PA反应较差［20］。

ICH急性期经常发生长期出血，导致神经系统恶化和预后恶化，长期出血的发病机制尚不完全清楚，但凝血功能异常被认为是最重要的危险因素之一［21］，凝血功能紊乱常伴有脑内血肿扩大，早期发现和干预急性期凝血功能障碍可显著降低死亡率，改善预后［22］。脑出血发生后的24 h内凝血变化的研究较少，Lauridsen［23］、Kawano-Castillo［24］的研究表明，与健康个体相比，ICH患者入院时较高的血凝块强度和升高的血凝块弹性明显提示急性期止血系统的激活。

3 TEG在脑卒中的应用

3.1 脑卒中疾病的检测 在2019年一项横截面研究中，Li［25］纳入407例急性脑卒中患者，利用颈动脉超音波评价颈动脉斑块，研究TEG与颈动脉斑块之间的关系，结果显示，与无颈动脉斑块的患者相比，有颈动脉斑块的患者年龄更高，高血压和糖尿病的发病率更高，TEG的K值更低（P=0.017），α角更高（P=0.021）；在不稳定斑块和稳定斑块组间的比较中，高FIB和高MA值与不稳定颈动脉斑块显著相关（P=0.051，P=0.009），该研究表明缺血性脑卒中患者颈动脉斑块的形成与凝血功能异常有关。

与癌症相关的高凝状态可增加缺血性脑卒中的风险，Quan等［26］收集纳入肺癌和缺血性脑卒中相关患者研究TEG对高凝状态的识别能力，经数据分析显示，TEG对缺血性脑卒中患者高凝状态的检测率高于CCT（P＜0.05），D-二聚体和MA值与肺癌患者缺血性卒中显著相关，他们的研究表明TEG可以识别缺血性脑卒中患者和健康对照组的高凝状态，通过TEG检测肺癌患者的高凝状态可能有助于预防缺血性脑卒中的发生。

为进一步研究高凝状态是否可能与AIS有关，Wiśniewski等［27］选入40例伴有大动脉粥样硬化及小血管疾病的缺血性卒中患者进行横断面试点研究，在研究结果中发现，在全组中脑卒中梗死灶面积大（＞2 cm3）的患者TEG中MA值要高于梗死灶面积小的患者（P=0.016 8），在大动脉粥样硬化亚组中，α角、MA值与梗死灶面积的大小明显高于正常凝固者（P=0.029 8），基于血凝块强度相关参数的TEG可能对识别广泛缺血性梗死的风险有一定的临床效用。

随着社会老龄化，部分患者可能存在长期口服抗凝药物治疗，如非瓣膜性心房颤动、深静脉血栓形成及肿瘤患者等接受抗凝治疗预防、治疗静脉血栓栓塞症［28-30］，有研究发现抗凝药物的应用与急性期ICH的血肿扩大的独立危险因素，并与血肿扩大的发生具有明显相关性［31］。

3.2 凝血状态的全面监测 TEG在脑卒中的疾病管理和并发症监测中具有显著的指导作用。Yuan［32］利用TEG和CCTs对AIS进行凝血状态的监测，并进一步评估TEG参数与CCTs之间的相关性，经数据分析后显示，与健康组相比，AIS患者的R值和K值下降，而MA值、α角和CI值升高（P＜0.05），TEG参数与D-二聚体、FIB、血小板功能等常规检测之间的相关性与脑梗死患者的高凝血状态相一致，研究结果表明TEG参数是AIS患者高凝血状态的敏感指标。同样有研究通过检测TEG在脑梗死和脑出血患者中指标的变化，为脑血管疾病的诊断提供客观的实验室依据，Liu［33］收集150例患者的资料，其中脑梗死组69例，脑出血组81例。另选取50名健康成人作为对照组，经统计分析后显示，脑梗死组R值和K值较低，α角和CI值较高（P＜0.05），脑出血组K值较高，中度出血组和大出血组的α角和MA值均较低（P＜0.05），且α角和MA值与脑出血呈负相关（r=0.337，P＜0.05），而R值与脑出血没有显著相关（r=0.251，P＞0.05），整个研究表明TEG指标中K值、α角和MA值对评估脑出血的出血量可能有一定应用价值。

TEG通过全血检测对凝血状态进行分析。Hartmann等［34］使用PubMed和Cochrane数据库提取TEG参数测量值和临床结果数据对COVID-19患者的管理进行了系统回顾，结果显示TEG可以识别和评估COVID-19患者的高凝状态并可预测血栓并发症。

出血性转化（hemorrhagic transformation，HT）是AIS最危险的一种并发症，其发生率约为8.5%～12%，应用TEG监测脑梗死患者凝血状态，为快速评估、识别HT提供实验室依据［35］。目前，HT的检测主要依赖于影像学检查，只有少数研究调查了TEG在AIS患者出现HT的作用，Yu等［36］选取205例AIS患者进行一项前瞻性研究，其中28例（13.7%）发生HT，R值＜5 min的AIS患者HT明显高于没有出现HT的患者（P=0.027），研究表明，在AIS患者中，TEG中R＜5 min可以识别住院期间HT风险增加的患者。现阶段的临床研究仍需要大量的数据证实通过TEG评估患者的血凝状态可能有助于识别住院期间发生急性梗死或出血性事件的高风险患者。

3.3 指导治疗 抗血小板（antiplatelet，AP）药物作为缺血性心脑血管疾病的首选二级预防药物，在降低脑梗死和心肌梗死的发病率和病死率方面发挥着重要作用［37］。许多脑卒中患者，包括AIS和ICH患者在卒中是正在接受AP治疗，AP治疗与出血增加相关，并且随着更多的抗血栓药物的使用，出血风险增加［38］。在McDonald［39］的前瞻性研究中，通过收集AIS和ICH患者数据，应用TEG检测了AP药物对急性脑卒中患者凝血的影响，采用多变量回归模型比较TEG成分的差异，结果显示，与未使用AP组相比，使用双联抗血小板（dual antiplatelet therapy，DAPT）急性卒中患者与平均R（开始凝血时间延长5.5 min）相关，即DAPT与一种可以检测到的凝血功能障碍是相关的，这可能对AIS和ICH患者的管理有一定的意义，但接受单一AP治疗（阿司匹林或氯吡格雷）的患者TEG参数与未接受AP治疗的患者没有差异，TEG可能无法证实单一AP治疗的效果。

TEG还可以对血小板功能进行检测，精确评估使用AP治疗后的血小板功能和凝血状态。He［40］招募859例接受DAPT治疗的AIS患者，研究TEG参数是否可以检测DAPT相关的出血性事件，其中有61例（7.1%）发生HT，与非出血组相比，出血组患者二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板纤维蛋白凝块最大幅度较低，ADP抑制率（ADP%）更高（P＜0.05），并且研究还表明ADP%被证实为出血性事件的独立预测因素，监测TEG参数的变化有助于指导AIS患者的个体化DAPT。Wu［41］则是应用TEG技术探讨三联抗血小板药物（triple antiplatelet therapy，TAT）治疗颅外和/或颅内动脉狭窄支架植入术患者的安全性，研究发现，在颅外和/或动脉狭窄的颅内支架植入术患者中，TAT的抗血小板治疗方案在TEG引导下似乎是较为安全的。

早期评估血栓形成性和抗凝药物作用可能对AIS患者的治疗决策很重要。Bliden［42］在一项具有前瞻性、单中心、试点研究中，使用床旁血栓造影试验（TEG6s）测量出现急性卒中症状患者的血栓形成性和抗血栓药物反应，其中AIS组30例，ICH组19例，短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）组10例，模拟卒中（SM）31例。与非AIS联合组相比，AIS患者R值减小（P＜0.05），R值的AUC为0.83（P＜0.001）。在AIS患者中，46%的患者对阿司匹林反应不佳，80%的P2Y12治疗的患者血小板反应性高（＞50%ADP诱导的血小板聚集）。接受tPA的患者在30 min时MA值显著降低（P＜0.001），治疗后2 h内恢复正常（P＜0.001）。这些数据初步表明，未来关于TEG在AIS中的研究是必要的。

Xa因子抑制剂（fXaI）可用于房颤患者卒中的预防，TEG有利于选择服用抗凝药物进行溶栓治疗，并检测药物的治疗效果。Bowry等［43］选取10例脑卒中患者的血液在给予利伐沙班后2～18 h进行TEG分析，在2 h、4 h和6 h内，R值和K值增加，MA值、α角和LY30均下降，R值持续延长至18 h，其他TEG参数在18 h后恢复正常，从研究结果来看，TEG可检测抗凝药物在脑卒中患者中的作用疗效，并可用于急诊治疗符合溶栓条件的患者。同样，在Artang等［44］研究中，TEG参数的改变与口服抗凝药物的浓度显著相关，其中R值对口服抗凝药物的反应最强，具有较高的灵敏度和特异性。

3.4 预后评估 脑卒中是导致死亡、残疾和认知功能障碍的主要原因［45］，根据美国心脏协会2013年的政策声明，到2030年，估计将有4%的美国成年人患有脑卒中，到2030年，每年与卒中相关的总医疗费用为2 406.7亿美元，对于AIS，急性治疗高度依赖于及时诊断，同样，对于ICH，评估出血的类型和病因对于指导急性治疗决策很重要。因此，及时的诊断和紧急治疗决策和准确的预后是急性卒中管理的基石［46］。TEG是否能预测AIS的预后仍存在争议，Yao等［47］为评估TEG评估AIS术后缺血性事件复发风险和功能结局方面的预测能力，纳入211例AIS患者，并随访1年，经多变量逻辑分析显示，较高的MA水平（P=0.022）是AIS患者1年内不良功能结局的独立预测因子，研究结果发现，较高的TEG-MA水平可以预测AIS术后不良的功能结局，但仍需要大量的数据研究MA水平与AIS患者缺血性事件复发风险之间的关系。Zeineddinet等［48］进行了一项前瞻性观察性研究来确定TEG是否可以预测SAH的术后结果，而最终的研究数据中没有一个参数对结果有可靠的预测价值。

4 结论

一般来说，TEG较CCTs更为快捷和精确，是整体评价凝血功能的一个敏感指标，TEG作为一种快速、全面的凝血功能检测方法，是一种用于脑卒中患者个体管理的便携式检测工具，对疾病的治疗和预后有一定的指导价值，在某些情况下，TEG所反映的趋势，即高凝或低凝，可以反映疾病进展的一些特定变化，从而为临床医生提供补充信息。然而，TEG在脑卒中中尚未得到应有的重视，关于TEG在脑卒中的疾病监测、预后预测和血管内治疗中的潜在作用的几个问题仍有待阐明。因此，目前还缺乏大量的随机对照试验来研究TEG在脑卒中中的应用，进一步研究TEG在脑卒中的作用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：史保中负责研究思路、设计论文；杨晶负责起草论文、修改论文并最后定稿。