不宁腿综合征共病甲状腺功能亢进1例报告

马旭霞， 尚丹清， 任佳封， 程金湘， 宿长军

1 临床资料

患者，男，49岁，因“双下肢不适4月”于2022年10月来空军军医大学唐都医院就诊。患者2022年6月出现入睡前双侧小腿虫咬感、过电感、刀割样疼痛，活动后可缓解，导致入睡困难和频繁觉醒，病程中患者饮食、二便正常，体重下降10 kg，2022年10月20日住院。既往存在“慢性非萎缩性胃炎”病史10年，间断服用“质子泵抑制剂”及“胃黏膜保护剂”。个人史、家族史无特殊。入院查体无明显异常。实验室检查：甲状腺功能，甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody， TPO-Ab） 910 IU/ml↑，余正常；血常规、贫血测定（血清转铁蛋白、可溶性转铁蛋白受体、铁蛋白、转铁蛋白饱和度）、微量元素、肝肾功能、血糖、糖化血红蛋白、肌酶谱、叶酸、维生素B12、肿瘤标志物未见明显异常。物理及影像学检查：双下肢神经电生理及血管超声、头部核磁均未见明显异常；多导睡眠呼吸监测：睡眠觉醒指数 7.6，未见周期性制动；国际不宁腿综合征评估量表（Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS） 27分，失眠严重程度指数量表（Insomnia Severity Index，ISI） 17分，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）：11分，汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）：11分。诊断“不宁腿综合征（restless legs syndrome，RLS）”。予以“普瑞巴林75 mg bid”改善RLS症状，辅以经颅磁刺激治疗7 d，IRLS 9分，ISI 7分，患者症状明显好转出院。

2022年12月中旬患者感染新型冠状病毒及断药后RLS症状重现且加重，白天晚上持续存在，晚上更重，活动后仅稍许好转，严重影响睡眠，患者服用“普瑞巴林75 mg bid”效果不佳，病程中患者饮食、二便正常，近3月体重再下降5 kg，2023年1月29日于我院住院。入院查体：体形消瘦，四肢腱反射（）。IRLS：33分，ISI：19分，HAMA：11分，HAMD：6分。实验室检查：血常规，血红蛋白112 g/L↓，平均红细胞体积87.4 f1，平均血红蛋白含量28.2 pg，平均血红蛋白浓度323 g/L；贫血测定：血清转铁蛋白1.39 g/L↓，可溶性转铁蛋白受体0.60 mg/L↓，铁蛋白286 μg，转铁蛋白饱和度 49%；微量元素：铁6.29 mmol/L↓；甲状腺功能：总三碘甲状腺素（total triiodo-thyroxine，TT3）2.09 ng/ml↑，游离三碘甲状腺素（free triiodothyroxine，FT3）7.43 pg/ml↑，总甲状腺素（total thyroxine，TT4）142.96 ng/ml↑，游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）32.60 pg/ml↑，促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）＜0.01 μIU/ml↓；甲状腺微粒体抗体（thyroid microsomal antibody， TM-Ab）11.70 IU/ml，甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody， TGAb）20.70 IU/ml，TPO-Ab 833.00 IU/ml↑，促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody， TR-Ab）2.57 IU/L↑；肝肾功能、血糖、糖化血红蛋白、肌酶谱、叶酸、维生素B12、肿瘤标志物、自身抗体ANA谱、C-反应蛋白、血沉、免疫球蛋白补体系列未见明显异常。物理检查：甲状腺超声示甲状腺双侧叶大小正常，甲状腺弥漫性改变；双下肢神经电生理及血管超声均未见明显异常。诊断：（1）RLS；（2）甲状腺功能亢进（Graves病）；（3）缺铁性贫血。予以“普瑞巴林75 mg bid、普拉克索0.125 mg bid”改善RLS症状，“多糖铁复合物150 mg qd”补铁，“维生素C 0.1 g qd”辅助铁吸收，“甲巯咪唑5 mg qd”抑制甲状腺素合成，辅以经颅磁刺激治疗10 d，IRLS 12分，ISI 9分，患者症状较前好转出院，出院后遵医嘱继续服药。2023年2月28日患者复诊RLS症状较前减轻，IRLS 7分，ISI 5分，复查血常规、贫血测定、微量元素未见明显异常；甲状腺功能：TT31.84 ng/ml，FT34.05 pg/ml，TT496.80 ng/ml，FT415.69 pg/ml，TSH 0.018 μIU/ml↓，TM-Ab 16.70 IU/ml，TG-Ab 27.20 IU/ml，TPO-Ab 941.00 IU/ml↑，TR-Ab 5.59 IU/L↑；加量“甲巯咪唑10 mg qd”，减量“普瑞巴林75 mg qd、普拉克索0.125 mg qd”，余治疗不变。2023年4月4日患者复诊RLS症状基本消失，IRLS 3分，ISI 2分。2023年5月16日患者复查甲状腺功能：TT30.87 ng/ml，FT32.94 pg/ml，TT453.36 ng/ml，FT49.34 pg/ml，TSH 23.4 μIU/ml↑；减量“甲巯咪唑2.5 mg qd”，停用“多糖铁复合物、维生素C”，余治疗不变。2023年8月15日患者复诊IRLS：1分，ISI：0分；复查甲状腺功能：TT31.22 ng/ml，FT33.14 pg/ml，TT489.00 ng/ml，FT411.70 pg/ml，TSH 5.46 μIU/ml↑，TR-Ab 2.29 IU/L↑；减量“甲巯咪唑2.5 mg qod”，余治疗不变。目前患者生活质量良好，体重增加10 kg，继续维持上述治疗方案，定期复查。

2 讨论

RLS病理生理机制主要涉及中枢神经系统铁缺乏或代谢障碍、中枢神经系统多巴胺（dopamine，DA）功能紊乱、神经环路异常［1］，此外还包括交感神经活动增加、氧化应激和炎症等［2］，其中DA系统功能紊乱在发病机制中起到关键作用，临床上躯体疾病伴发RLS亦非罕见。国外一项横断面研究［3］显示108例Graves病患者中有11.1%在发病前已经存在RLS，甲亢导致原有RLS症状加重；5.6%在诊断Graves病后才出现RLS；13.9%患者在确诊Graves病后出现RLS症状，但没有昼夜节律性。由此可以得出甲亢是RLS症状的继发性因素或者加重因素，甲亢病情也因为RLS复杂化。本例患者第1次住院时仅有RLS症状，没有甲状腺激素水平的变化；第2次住院时RLS症状加重，同时存在消瘦、贫血、甲状腺激素水平明显变化从而确诊为甲亢，且经过抑制甲状腺素合成治疗后患者RLS症状较前明显好转。针对本例患者来说，我们得出RLS与甲亢之间的关系是甲亢是RLS的加重因素。

TSH、甲状腺素（thyroxine，TH）用来维持正常的唤醒水平、可导致失眠，相反DA诱导睡眠发生［4，5］，下丘脑-垂体-甲状腺轴（hypothalamus-pituitarythyroid axis，HPT）与DA能系统之间的相互关系对维持人类睡眠-觉醒周期至关重要。和睡眠-觉醒周期一样，HPT轴也存在昼夜节律性变化［5，6］，TSH水平的低谷期通常出现在午后，此时睡眠意向比较强烈，而傍晚至睡前这段时间内TSH及TH水平急剧增加导致睡眠困意较少，入睡后TSH水平逐渐降低至白天最低水平。DA能系统信号传导及受体调节存在相反的昼夜节律性，傍晚至睡前时间段内DA能活性达到最低点，而后逐渐升高、清晨达到峰值［7，8］。由于HPA轴及DA循环曲线的影响，人在傍晚至睡前这段时间内处于清醒期。除了维持睡眠-觉醒周期，TH代谢产物还参与神经活动的调节［9］，维持外周体感系统的兴奋性［3］，当外周神经兴奋性到达脊髓后，DA能系统等负责调节沿脊髓向皮质的刺激输入通路从而调节疼痛、自主神经和运动反应［4，10］。下丘脑室旁核分泌促甲状腺素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）刺激垂体释放TSH、促进甲状腺释放TH，而下丘脑弓状核分泌的DA可抑制垂体分泌TSH［4，5］、间接导致甲状腺释放TH减少［4］，此外DA通过增加CYP450酶复合物家族的生化功能促进TH的降解［5］。综上所述，DA能系统与HPA轴之间的“对立平衡关系”维持着神经-内分泌系统的稳态，当该“对立平衡关系”打破时，则会出现RLS症状。研究表明外周神经系统是引发RLS症状的重要神经解剖部位［11］，当傍晚至睡前时间内TSH、TH水平异常升高导致外周神经兴奋［12］，或当DA水平下降达到临界阈值以下时，DA无法抵消TH刺激外周体感系统产生的兴奋性、将外周神经兴奋信号传递到感觉皮质［3，4］，从而导致RLS症状出现或加重［5］，而入睡后TSH水平逐渐降低，DA水平逐渐升高，上述症状可减轻［3，6-8］。典型的RLS症状也存在昼夜节律性，主要发生在傍晚至睡前这段时间内［5］。

Graves病初期，TH轴仍遵循昼夜节律性，仅在傍晚及夜间分泌较多TH，相对来说DA水平在傍晚及夜间较低，无法抵消TH水平增加导致的下肢周围神经过度兴奋性，从而产生RLS症状。随着Graves病情的加重，TSH受体不断受到TR-Ab刺激从而使甲状腺不断释放TH，TH轴失去了昼夜节律性变化，TH水平持续过高导致周围神经过度兴奋，从而DA能系统无法抵消由过度兴奋的周围感觉神经产生的大量动作电位，因此患者的RLS症状同样失去了昼夜节律性改变［3］，如同本例患者后期RLS症状持续存在，无明显昼夜节律。RLS一线治疗药物多巴胺受体激动剂“普拉克索”可降低循环中TH水平，利用这一“副作用”恰巧可以起到治疗RLS的作用［3］。考虑到甲亢可能加重RLS症状，在原有“普瑞巴林”基础上予以“普拉克索”及“甲巯咪唑”治疗后患者RLS症状有所缓解，当甲亢控制后，减量“普瑞巴林、普拉克索”患者RLS症状基本也消失，上述治疗过程也反向验证了甲亢是导致RLS症状加重的原因。

众所周知铁元素是DA能系统的合成原料，铁缺乏会降低DA能系统的活性［13］，抑制TH生成的作用减弱。铁元素也是CYP450酶复合物家族的组成部分，铁缺乏可能会降低CYP450酶活性，从而导致TH降解减少［6］。以上2种情况造成的TH水平升高均会导致DA无法抵消TH刺激外周体感产生的兴奋性、从而将外周感觉兴奋信号传送到感觉皮质［3，4］，导致RLS症状出现或加重。本例患者也存在缺铁的情况，整个病程中患者饮食及二便正常，第1次住院时并没有发现缺铁，第2次住院检查发现患者存在缺铁、贫血、甲状腺激素及抗体水平异常，上述多种因素综合一元论考虑为甲亢导致。缺铁可能原因是甲亢所致高代谢状态以及交感神经兴奋导致胃肠对铁吸收减少。我们在该病例诊断甲亢初期使用补铁及抑制甲状腺素合成的治疗方案，后续停用补铁治疗后患者RLS症状持续好转，从而侧面证明缺铁是甲亢引起的、可导致甲亢及RLS病情复杂化，而控制甲亢后缺铁及RLS症状均有改善。此外还有一些情况也会导致TH水平升高从而诱发或加重RLS，meta分析显示妊娠早期、中期、晚期RLS患病率分别为8%、16%、22%［14］，可能部分原因是雌二醇水平逐渐升高，抑制CYP450同时增高甲状腺结合球蛋白水平，导致TH水平升高从而间接引起RLS，因此与非孕期女性相比，孕妇中RLS患病率更高［5］。当然也有报道指出甲状腺功能减退也会导致RLS发生或加重［15］，众所周知甲状腺激素在中枢神经系统的生长发育中起到重要作用［16］，甲减会导致脑内多巴胺能神经元功能障碍从而产生RLS症状［15］。

总结本例患者是DA、TH轴与铁元素之间的平衡状态紊乱后出现RLS，甲亢可能是RLS的加重因素，纠正甲亢后RLS也会随之好转。该病例提示RLS病因众多、涉及多种发病机制，我们需要重视RLS继发性因素或加重因素。当患者RLS症状逐渐加重时，我们要结合患者疾病演变过程及既往可疑检查结果再次复查相关指标明确是否存在其他因素导致RLS加重。Graves病属于自身免疫性疾病，新型冠状病毒感染人体后与TSH受体抗原或其他甲状腺蛋白之间的分子模拟通过交叉反应诱导自身免疫激活Graves病［17］，从而加重了RLS。我们后续需要随访患者是否可以在甲亢控制的情况下继续减量“普瑞巴林、普拉克索”。

伦理学声明：本研究方案经由空军军医大学唐都医院伦理委员会审批（批号：TDLL-第202402-06号），患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：马旭霞负责病例收集、文献收集、撰写论文；尚丹清、任佳封负责数据收集、论文修改；程金湘、宿长军负责论文修改并最后定稿。