结核丸联合常规西药治疗阴虚火旺型耐药结核病临床研究

曹培谦，王志刚，唐苗苗

郑州市第六人民医院青少年结核病科，河南 郑州 450000

耐药结核病是指对一种或一种以上抗结核药物耐药的结核病，具有治疗周期长、不良反应多、治疗费用高、预后不佳等特点[1-2]。临床常以喹诺酮类药物、抗结核药物、注射氨基糖苷类药物治疗为主，但部分患者给予单纯西药治疗效果有限，且长期用药可能增加细菌耐药[3]。中医将耐药结核病归属于肺痨、痨虫等范畴，临床常见阴虚火旺型，病机为感染痨虫致正气虚弱、虚火内扰，病久而火灼金伤，耗泻肺阴致虚火更旺，治疗以养阴润肺、清热杀虫、补肺止咳为主。结核丸有滋阴降火、补肺止咳的功效。本研究观察结核丸联合常规西药治疗阴虚火旺型耐药结核病的临床疗效及对微小核糖核酸-30a-5p（miR-30a-5p）、微小核糖核酸-431（miR-431）的影响。结果报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019 年版）》[4]中耐药结核病诊断标准。结核菌素试验、淋巴细胞培养加γ-干扰素释放试验结果呈阳性，结核分枝杆菌体外药敏试验证实对异烟肼和（或）利福平耐药。

1.2 辨证标准符合阴虚火旺型辨证标准[5]。主症：呛咳不爽，口渴，痰血，咽干；次症：盗汗，潮热，颧红；舌象：舌质红、少苔或苔薄腻带黄，脉细微而数。

1.3 纳入标准符合诊断、辨证标准；年龄15～18 岁，临床资料完善；初次确诊为耐药结核，存在一种或多种药物耐药；患者及家属签署知情同意书。

1.4 排除标准长期口服激素药物；有严重过敏体质；处于精神病发作期或存在认知、意识障碍；合并其他脏器功能严重异常，如肾衰竭、心律失常等；妊娠期、哺乳期女性；合并恶性肿瘤或其他如支气管炎、哮喘等呼吸道疾病；合并自身免疫性疾病，或其他严重感染性、传染性疾病；中途退出本研究。

1.5 一般资料选取2020 年3 月—2023 年3 月郑州市第六人民医院青少年结核病科收治的98 例阴虚火旺型耐药结核病患者，按随机数字表法分为治疗组、对照组各49例。对照组男26例，女23例；年龄15～18 岁，平均（16.16±2.14）岁；体质量指数18.26～29.44， 平均23.81±2.06； 病程2～26 个月， 平均（14.06±2.14）个月；耐药类型：异烟肼单耐药16 例，利福平单耐药22例，耐多药11例。治疗组男29例，女20例；年龄15～17岁，平均（15.97±1.96）岁；体质量指数18.18～29.22，平均 23.62±2.01；病程2～28 个月，平均（14.49±2.31）个月；耐药类型：异烟肼单耐药17例，利福平单耐药24例，耐多药8例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经郑州市第六人民医院医学伦理委员会审查批准（2020-AS0030102）。

2 治疗方法

2.1 对照组给予常规西药治疗。口服加替沙星胶囊（湖北亨迪药业股份有限公司，国药准字H20052429），每次0.4 g，每天1 次；盐酸莫西沙星片（四川国为制药有限公司，国药准字H20183530），每次0.4 g，每天1次；利奈唑胺片（桂林南药股份有限公司，国药准字H20213096），每次0.6 g，每天1次。连续治疗6个月。

2.2 治疗组在对照组基础上联合结核丸（吉林敖东集团金海发药业股份有限公司，国药准字Z20063804）治疗，每次9 g，每天2次，连续治疗6个月。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②血清miR-30a-5p、miR-431及炎症因子水平。采集患者清晨空腹静脉血3 mL，离心取血清，采用荧光实时定量聚合酶链反应法检测2 组治疗前后miR-30a-5p、miR-431 水平，采用酶联免疫吸附法检测2 组治疗前后白细胞介素-4（IL-4）、C-反应蛋白（CRP）、干扰素-γ（INF-γ）水平。③中医证候积分。采用中医证候积分量表评估2 组治疗前后呛咳不爽、口渴咽干、痰血中医证候，根据症状严重程度计0 分、1 分、2 分、3 分，分值越高症状越严重[5]。④T 细胞亚群水平。采集患者清晨空腹静脉血3 mL，离心取血浆，采用流式细胞仪检测2 组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+。⑤不良反应。记录2 组消化道症状（恶心呕吐、腹痛腹泻等）、肝肾损伤、头痛头晕、皮疹等不良反应发生情况。

3.2 统计学方法用SPSS25.0 软件分析数据，计量资料符合正态分布和方差齐性以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，行χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考文献[6]结合临床经验拟定。显效：呛咳不爽、口渴咽干、痰血等症状有明显改善，且连续3个月及以上细菌培养结果转阴；有效：呛咳不爽、口渴咽干、痰血等症状有所好转，且连续1个月及以上细菌培养结果转阴；无效：呛咳不爽、口渴咽干、痰血等症状无明显改善，甚至有加重，细菌培养结果呈阳性。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。治疗组总有效率97.96%，对照组总有效率85.71%，2组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组临床疗效比较 例（%）

4.3 2 组治疗前后miR-30a-5p、miR-431 水平比较见表2。治疗前，2 组miR-30a-5p、miR-431 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组miR-30a-5p 水平较治疗前升高（P＜0.05），miR-431 水平降低（P＜0.05）；且治疗组miR-30a-5p 水平高于对照组（P＜0.05），miR-431水平低于对照组（P＜0.05）。

表2 2组治疗前后miR-30a-5p、miR-431水平比较（± s）

表2 2组治疗前后miR-30a-5p、miR-431水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

miR-431 1.62 ± 0.33 0.44 ± 0.16①②1.66 ± 0.38 0.81 ± 0.22①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数49 49 49 49 miR-30a-5p 0.72 ± 0.11 1.03 ± 0.18①②0.74 ± 0.18 0.92 ± 0.24①

4.4 2 组治疗前后中医证候积分比较见表3。治疗前，2组中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组中医证候积分较治疗前降低（P＜0.05），治疗组中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。

表3 2组治疗前后中医证候积分比较（± s） 分

表3 2组治疗前后中医证候积分比较（± s） 分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

痰血2.03 ± 0.34 0.31 ± 0.08①②2.06 ± 0.39 0.69 ± 0.11①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数49 49 49 49呛咳不爽2.02 ± 0.41 0.33 ± 0.08①②1.98 ± 0.39 0.79 ± 0.13①口渴咽干1.21 ± 0.29 0.16 ± 0.04①②1.23 ± 0.24 0.32 ± 0.07①

4.5 2 组治疗前后T 细胞亚群水平比较见表4。治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+较治疗前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；治疗组CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于对照组（P＜0.05），CD8+水平低于对照组（P＜0.05）。

表4 2组治疗前后T细胞亚群水平比较（± s）

表4 2组治疗前后T细胞亚群水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

CD4+/CD8+1.03 ± 0.59 1.91 ± 0.13①②1.02 ± 0.41 1.58 ± 0.19①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数49 49 49 49 CD3+（%）56.16 ± 3.14 65.56 ± 2.17①②55.97 ± 3.47 61.84 ± 2.26①CD4+（%）25.62 ± 3.14 40.26 ± 2.17①②25.94 ± 3.38 36.14 ± 2.37①CD8+（%）24.91 ± 2.75 21.12 ± 1.01①②25.54 ± 2.81 22.82 ± 1.06①

4.6 2 组治疗前后炎症因子水平比较见表5。治疗前，2 组IL-4、CRP、INF-γ 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组IL-4、CRP 水平较治疗前降低（P＜0.05），INF-γ 水平升高（P＜0.05）；治疗组IL-4、CRP水平低于对照组（P＜0.05），INF-γ水平高于对照组（P＜0.05）。

表5 2组治疗前后炎症因子水平比较（± s）

表5 2组治疗前后炎症因子水平比较（± s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05；②与对照组治疗后比较，P＜0.05

INF-γ（ng/mL）20.18 ± 3.39 31.21 ± 5.61①②20.34 ± 3.62 26.93 ± 4.48①组 别治疗组对照组时 间治疗前治疗后治疗前治疗后例数49 49 49 49 IL-4（ng/mL）164.59 ± 20.16 92.29 ± 13.47①②165.58 ± 21.07 121.36 ± 18.24①CRP（mg/L）24.26 ± 3.14 14.21 ± 2.94①②25.01 ± 3.74 18.46 ± 3.02①

4.7 2 组不良反应发生率比较见表6。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表6 2组不良反应发生率比较 例（%）

5 讨论

研究发现耐药结核病的发病与职业、结核病反复发作等因素有关[7-8]。中医将耐药结核病归属于肺痨、痨虫等范畴，认为感染痨虫、气血虚弱是导致结核病的主要因素，久病则结核之邪毒所致燥热可以伤阴损络，致阴虚火旺，治疗以滋阴降火、抗痨杀虫、滋养肺肾、祛痰止咳为主。本研究采用的结核丸是治疗结核病常见中成药，方中龟甲滋阴潜阳，百部润肺下气止咳，共为君药。鳖甲润燥止咳、活血通络，阿胶滋阴养血润燥，龙骨、牡蛎益阴潜阳、软坚散结，白及收敛止血，生地黄、熟地黄养阴生津、补益气血，北沙参清肺润燥、益气养血，共为臣药；熟大黄泻火凉血，紫石英温肺下气，蜂蜡解毒止痛，天冬与麦冬清肺生津、润肺养阴，川贝母清热润肺、化痰止咳，共为佐药。诸药合用，有补肺止咳、滋阴降火功效。本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组，中医证候积分低于对照组，提示结核丸联合常规西药治疗耐药结核病能提高临床疗效，减轻患者中医症状。

研究显示，miR-30a-5p、miR-431 在耐药结核中异常表达可能与结核病耐药有关[9-10]。CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+是检测免疫功能的常见指标，能反映机体免疫力，其水平变化与结核病患者的病情转归有重要关系[11]。INF-γ、IL-4 是Th1/Th2 类细胞分泌的特征性细胞因子，可通过参与结核免疫保护调控，影响结核易感性[12]。CRP 是常见炎症因子，与结核菌感染致炎症反应有密切联系[13-14]。本研究结果显示，治疗组miR-30a-5p、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、INF-γ 高于对照组，miR-431、CD8+、IL-4、CRP 低于对照组，提示联合治疗方案能改善患者miR-30a-5p、miR-431 水平，促进免疫功能的恢复，减轻炎症反应。现代药理学发现，龟甲含动物胶、胶质、蛋白、钙磷等多种活性成分，可通过调节Th1、Th2 细胞提高机体免疫力发挥抗菌、抗炎作用[15]；百部含百部碱、原百部碱、对叶百部碱等多种成分，可通过调节锚蛋白亚型1 起到松弛平滑肌、镇咳祛痰的作用[16]。鳖甲也含有动物胶、骨胶原、钙磷等成分，有提高免疫力、增强造血机能等作用，能够有效降低炎症因子水平[17]。此外，本研究中2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，表明联合结核丸治疗安全性较高。

综上所述，结核丸联合常规西药治疗阴虚火旺型耐药结核病疗效确切，能调节患者miR-30a-5p、miR-431水平，提高免疫力，减轻炎症反应，安全性较高。