补肾益精汤治疗肾阳虚型干眼症的临床疗效及Th1/Th17因子变化分析

2024-05-17胡文婧胡婷婷贺章清陈文芬曾德利曾君

广州中医药大学学报 2024年5期

胡文婧，胡婷婷，贺章清，陈文芬，曾德利，曾君

（1.贵州中医药大学第二附属医院，贵州贵阳 550002；2.贵阳阳明眼科医院，贵州贵阳 550001；3.贵州省职工医院，贵州贵阳 550025；4.剑河县中医院，贵州黔东南 556400）

干眼症是一种眼科常见病、多发病，具体表现为泪膜不稳、泪液质与量异常等眼部不适，在40～50岁人群中的发病率较高[1]。干眼症如果不给予及时、有效的治疗，眼表长期受到刺激，容易引发视力障碍，从而对患者的身心健康造成较为严重的不良影响[2]。有学者认为，免疫调节失衡产生的一系列炎症细胞因子贯穿于干眼症的发生、发展过程[3]。玻璃酸钠滴眼液是临床治疗干眼症的常用药物，具有营养角膜、湿润眼表等作用，可提高泪膜稳定性，缓解干眼症状。但临床发现单一玻璃酸钠滴眼液治疗干眼症的总有效率不足80%，达不到预期治疗效果，具有一定的局限性[4]。干眼症属于中医领域“白涩症”“白眼痛”等范畴。有关其病机，中医认为，眼的视觉功能，全赖脏腑精气的濡养，而眼与脏腑之间的联系主要是通过经络来完成的，正如《灵枢·决气》所言：“诸脉者皆属于目”。因此，对于眼部疾病，多数学者认为，脏属本，轮属标，轮之有病，多与脏腑功能失调有关，而脏腑病变又多可在眼部体现。肾主骨生髓，骨之精为瞳仁。肾阳亏虚，则寒凝气滞，导致气机运行不畅，影响肝脏疏泄功能，而肝开窍于目，肝脏疏泄功能失调会引发眼部病变。我们在长期的临床实践中运用补肾益精汤治疗肾阳虚型干眼症患者，常可取得令人满意的疗效。基于此，本研究采用真实世界研究方法，选定本院2021 年1 月至2023 年1 月期间收治的96 例肾阳虚型干眼症患者为研究对象，根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，以评价补肾益精汤治疗肾阳虚型干眼症的临床疗效及其对Th1/Th17因子的影响，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年1月至2023年1月贵州中医药大学第二附属医院收治的96例肾阳虚型干眼症患者为研究对象，根据治疗方法的不同将其分为观察组和对照组，每组各48 例。本研究符合医学伦理学要求并通过贵州中医药大学第二附属医院医学伦理委员会的审核批准，批准号：20201124。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准参照中华医学会眼科学分会角膜病学组制定的《干眼临床诊疗专家共识（2013 年）》[5]中有关干眼症的诊断标准。①角膜荧光素染色（FL）：阳性；5 mm·5 min-1＜泪液分泌试验（SIT）≤10 mm·5 min-1，或5 s＜泪膜破裂时间（BUT）≤10 s。②泪液分泌量≤5 mm·5 min-1。③患者伴有不同程度眼部瘙痒、视力波动、烧灼感、干燥感、异物感、疲劳感等症状。

1.2.2 中医辨证标准参照国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[6]中肾阳虚型的辨证标准。主症：腰膝酸软，性欲减退，畏寒肢冷；次症：面色黧黑或㿠白，头晕目眩，小便清长，夜尿频多，大便不实。舌质淡，苔薄白，脉沉细无力。主症+≥2项次症+舌苔脉象，即可确诊。

1.3 纳入标准①符合上述干眼症的西医诊断标准和肾阳虚型的中医辨证标准；②年龄在18～80 周岁，性别不限；③双眼发病；④近3 个月无角膜接触镜佩戴史；⑤近1个月未接受过免疫抑制剂、秋水仙素、糖皮质激素等对泪液分泌有影响的药物治疗；⑥沟通能力正常，配合度良好；⑦临床资料收集齐全、完整的患者。

1.4 排除标准①由干燥综合征、天疱疮及虹膜、角膜、结膜病变引发的干眼症患者；②近6个月有眼部手术史的患者；③同期参与其他临床研究或中途因病情变化退出的患者；④合并恶性肿瘤的患者；⑤处于哺乳、备孕、妊娠期的女性；⑥由于严重过敏反应或不良反应而退出研究的患者；⑦结膜瘢痕化患者；⑧合并类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等免疫性疾病的患者；⑨存在药物依赖史、吸毒史、酒精成瘾史的患者；⑩存在重大脏器如心、肾、肝等功能异常的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组给予玻璃酸钠滴眼液滴眼治疗。用法：玻璃酸钠滴眼液（参天制药株式会社能登工厂生产，批准文号：国药准字J20 130151；规格：0.4 mL∶1.2 mg），每日3次，每次2滴，共治疗21 d。同时，告知患者治疗期间不用或少用视频终端设备，多眨眼，不熬夜，以热毛巾对眼周进行热敷，每日做2次眼保健操，保持营养均衡、饮食清淡。

1.5.2 观察组在对照组的基础上给予补肾益精汤治疗。方药组成：淫羊藿15 g、昆布18 g、磁石25 g、丹参9 g、枸杞子15 g、黄芪15 g、菟丝子10 g、菊花10 g、褚实子12 g、牛膝12 g、茯苓12 g。上述中药均由贵州中医药大学第二附属医院中药房提供。每日1 剂，常规煎取300 mL，分2 次服用，每次150 mL，共治疗21 d。

1.6 观察指标及疗效评价标准

1.6.1 临床疗效评价标准参照《干眼临床诊疗专家共识（2013年）》[5]及相关文献研究[7]制定临床疗效评价标准。显效：BUT＞10 s，角膜荧光染色阴性；泪液分泌量＞10 mm·5 min-1，眼部灼烧感、异物感等症状消失。有效：BUT 为5～10 s，角膜荧光染色阳性，泪液分泌量为5～10 mm·5 min-1，眼部灼烧感、异物感等症状明显减轻。无效：BUT＜5 s，角膜荧光染色阳性，泪液分泌量＜5 mm·5 min-1，眼部灼烧感、异物感等症状无好转。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.2 BUT、SIT、FL测量 ①BUT：试纸以氯霉素滴眼液浸润后，置于眼部下睑结膜处，指导患者眨眼，确保营养素均匀分布，在裂隙灯显微镜的辅助下，记录患者最后1次瞬目后睁眼至泪膜出现的第1个干斑时间。测量结果越高，提示治疗越有效[8]。②FL：在结膜囊中缓慢滴入1%荧光素钠，观察荧光染色情况，无为0 分，轻度为1 分，中度为2 分，重度为3 分，总分为12 分。测量结果越低，提示治疗越有效[9]。③SIT：折弯5 mm×35 mm滤纸条一端，插入到结膜囊中，5 min 后检测泪液湿润长度。测量结果越高，提示治疗越有效[10]。

1.6.3 血清Th1/Th17 因子测定分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血5 mL，离心10 min，离心速率4 000 r/min，离心半径10 cm。将上层清液分离后保存于-80 ℃环境中待测，以酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清白细胞介素17（IL-17）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）含量。试剂盒均由武汉默沙克生物科技有限公司提供，一切操作谨遵实验室、试剂标准完成。

1.6.4 眼表疾病指数（OSDI）量表评分该量表包括环境诱因、视觉功能、眼部症状3项内容，具体问题如下：（1）过去1 周眼睛是否存在以下不适：①有空调的地方；②在非常干燥、湿度低的地方；③吹风时。（2）过去1周是否因为以下问题导致行为受限：①看电视；②使用自动提款机或电脑；③晚上驾驶；④阅读。（3）过去1周是否存在以下情况：①视力降低；②视物模糊；③眼痛；④异物感；⑤对光线敏感。0 分为没有，1 分为少部分时间，2 分为一般时间，3 分为大部分时间，4 分为全部时间。总分为100 分，正常为0～12 分，轻度异常为13～22 分，中度异常为23～32 分，重度异常为33～100 分。眼部症状越严重，最终分值越高[11]。

1.6. 5 美国国立眼科研究院视功能问卷（NEIVFQ-25）评分该问卷包括视力情况、活动障碍、一般健康3 部分，共计25 项内容，以0～4 级评分法评价。生活质量越好，最终分值越高[12]。

1.6.6 不良反应情况统计2组患者的眼睑瘙痒、眼睑炎、结膜充血等不良反应发生情况，比较2组患者的不良反应总发生率。

1.7 统计方法应用SPSS 26.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验，若理论频数＜1 时取精确概率值。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基线资料比较表1 结果显示：2 组患者的性别、年龄、病程、体质量指数（BMI）、疾病严重程度等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2 组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组肾阳虚型干眼症患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type （± s）

注：BMI：体质量指数

2.2 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗21 d 后，观察组的总有效率为95.83%（46/48），对照组为70.83%（34/48），组间比较（χ2检验），观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组肾阳虚型干眼症患者临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type[例（%）]

2.3 2 组患者治疗前后BUT、FL、SIT 比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的BUT、FL、SIT 值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者的BUT、SIT 值均较治疗前升高（P＜0.05），FL值均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组对BUT、SIT值的升高作用及对FL值的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表3 2组肾阳虚型干眼症患者治疗前后泪膜破裂时间（BUT）、角膜荧光素染色（FL）评分、泪液分泌试验（SIT）值比较Table 3 Comparison of tear film break-up time（BUT），corneal fluorescein staining（FL）score， and SchirmerⅠtest（SIT）results between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

2.4 2 组患者治疗前后血清Th1/Th17 因子变化比较表4 结果显示：治疗前，2 组患者的血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者的血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组对血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表4 2组肾阳虚型干眼症患者治疗前后血清Th1/Th17因子变化比较Table 4 Comparison of serum Th1/Th17 cytokines between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s）

注：IL-17：白细胞介素17；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IFN-γ：干扰素γ。①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

2.5 2 组患者治疗前后OSDI 和NEI-VFQ-25 评分比较表5结果显示：治疗前，2组患者的OSDI和NEI-VFQ-25评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组患者的OSDI 评分均较治疗前降低（P＜0.05），NEI-VFQ-25 评分均较治疗前升高（P＜0.05），且观察组对OSDI评分的降低作用及对NEI-VFQ-25 评分的升高作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。

表5 2组肾阳虚型干眼症患者治疗前后眼表疾病指数（OSDI）量表和美国国立眼科研究院视功能问卷（NEI-VFQ-25）评分比较Table 5 Comparison of Ocular Surface Disease Index（OSDI）questionnaire scores and 25-Item National Eye Institute Visual Function Questionnaire（NEI-VFQ-25）scores between the two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type before and after treatment （± s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.01，与对照组治疗后比较

2.6 2 组患者不良反应发生率比较表6 结果显示：观察组的不良反应发生率为4.17%（2/48），对照组为8.33%（4/48），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表6 2组肾阳虚型干眼症患者治疗前后不良反应发生率比较Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between two groups of patients with xerophthalmia of kidney yang deficiency type [例（%）]

3 讨论

干眼症是指由多种因素引起的泪膜稳定性降低、泪液质与量异常，伴有眼表组织病变、眼部不适等疾病的总称，又被称为“角膜干燥症”[13]。目前，研究认为长期看电脑、滥用眼药水、空气污染、过敏性眼病、长期缺乏维生素A 以及年龄增大等均为诱发干眼症的危险因素[14]。临床研究[15]表明，免疫失衡、炎症反应共同参与了干眼症的发生、发展。干眼症临床症状多样，随着病情的进展、加重，患者会出现角膜浑浊、溃疡、表面磨损等，甚至引发失明，对患者的身心健康造成严重不良影响[16]。玻璃酸钠滴眼液主要成分是玻璃酸钠，具有预防角膜干燥、促进角膜上皮伸展、促进角膜创伤愈合等作用，其可通过补充人工泪液，缓解干眼症症状。但其单独使用效果欠佳，需联合其他治疗手段协同发挥作用，以提高治疗效率。

中医认为，干眼症的发生与脏腑精血关系密切，尤其是肝和肾。肾者水脏，主津液，泪乃肝之液，目为肝之外候，劳瞻竭视，暗耗精血，可致干眼症的发生。由此可见，干眼症的发病基础是肝肾亏虚，诱因多为劳心伤神、过用目力，病机是肝肾亏虚，肾阳不足，寒凝血瘀，导致五脏精气无以透达，气血涩滞，邪滞目络，目失濡养。因此，治疗应遵循“温阳益肾、活血通络”的原则。本研究结果显示：治疗21 d 后，观察组的总有效率为95.83%（46/48），对照组为70.83%（34/48），组间比较，观察组的临床疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。而且，观察组治疗后的泪膜破裂时间（BUT）、泪液分泌试验（SIT）值均明显高于对照组，角膜荧光素染色（FL）值明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示补肾益精汤可有效提高肾阳虚型干眼症的临床疗效，有助于改善患者眼表功能。其原因分析如下：补肾益精汤中的淫羊藿具有补肾壮阳作用，昆布具有软坚散结作用，磁石具有平肝潜阳作用，丹参具有养血安神、清心除烦、活血通络作用，枸杞子具有养肝明目、补肾益精作用，黄芪具有益卫固表、补气升阳作用，菟丝子具有明目固精、补益肝肾作用，菊花具有清热泻火、明目清肝功效，褚实子具有明目利尿、补肾清肝功效，牛膝具有补益肝肾作用，茯苓具有健脾宁心作用，诸药配伍，协同作用，共奏温阳益肾、活血通络之效，与肾阳虚型干眼症患者的病机特点相符，故用之可取得较好疗效。

Th1/Th17 介导的炎症反应、免疫失衡在干眼症的发生、发展中具有重要调控作用[17]。白细胞介素17（IL-17）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、干扰素γ（IFN-γ）是Th1/Th17 免疫失衡中具有典型特征的细胞因子，以上细胞因子异常表达具有诱导眼表上皮细胞鳞状化生、损伤角膜上皮屏障功能等作用，可进一步促进细胞黏附分子、炎症细胞因子表达，降低眼表泪膜稳定性，形成恶性循环。本研究结果显示：观察组治疗后的血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示补肾益精汤对Th1/Th17 细胞因子失衡具有一定的调节作用。其原因分析如下：补肾益精汤中的淫羊藿含有总黄酮等成分，总黄酮具有抗炎、免疫调节、抗氧化功效，可抑制TNF-α 等炎症介质释放[18]。昆布中含有昆布多糖等成分，具有抗肿瘤、抗病毒、调节免疫、抗氧化、抑菌等作用[19]。现代药理研究[20]表明，丹参中含有水溶性酚酸类、脂溶性二萜类等成分，通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路、信号转导和转录激活子3（STAT3）通路，发挥抗肿瘤、改善微循环、抗炎、降血脂等作用。枸杞子中的枸杞多糖等成分，可通过调节核因子κB（NF-κB）信号转导途径，抑制NF-κB 活性，降低TNF-α 等促炎因子水平，发挥抗炎作用。黄芪中含有多糖等成分，具有双向免疫调节作用，可有效抑制炎症因子释放，降低促炎因子水平[21]。牛膝中含有黄酮类、皂苷类、糖类等成分，可发挥镇痛、抗炎、抗衰老、免疫调节作用。茯苓中含有总黄酮等成分，可通过调控IL-17/Notch 信号轴，发挥抗炎作用，抑制IFN-γ 等促炎物质释放，从而达到减轻炎症反应的目的[22]。由此可见，补肾益精汤中诸药配伍，协同作用，可阻断TNF-α等炎症因子介导的炎性反应，消除诱因，从而达到治疗干眼症的目的。

本研究结果还显示：观察组治疗后的眼表疾病指数（OSDI）量表评分明显低于对照组，美国国立眼科研究院视功能问卷（NEI-VFQ-25）评分明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。提示补肾益精汤可缓解干眼症患者眼部症状，提高患者生活质量。究其原因，考虑可能与补肾益精汤提高了干眼症治疗效果，有效抑制眼部炎症反应等因素有关，从而有助于患者及早回归正常的生活与工作，弥补了单一玻璃酸钠滴眼液治疗的不足，在肾阳虚型干眼症治疗中具有广阔的应用前景。

本研究结果显示：观察组的不良反应发生率为4.17%（2/48），对照组为8.33%（4/48），组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示补肾益精汤辅助玻璃酸钠滴眼液治疗，并未增加不良反应发生率，且治疗期间出现的眼睑瘙痒、眼睑炎、结膜充血等不良反应，无需特殊处理，停药后即可自行消退。表明补肾益精汤具有较高的安全性。

综上所述，肾阳虚型干眼症患者在玻璃酸钠滴眼液的基础上联合补肾益精汤治疗，可有效减轻眼部干涩等症状，改善眼表功能，降低血清IL-17、TNF-α、IFN-γ 水平，抑制炎症因子释放，提高患者生活质量，且不良反应发生率较低，值得临床借鉴、参考。