超声技术在精神疾病诊疗中的应用综述

胡 燕，曹晓焱，程晓玲，杨 婷，王承敏*

（1.深圳市龙岗区慢性病防治院医学影像科，广东深圳 518172；2.深圳市福田区妇幼保健院超声科，广东深圳 518016）

0 引言

精神障碍是指人们在心理、生物、遗传及社会环境等因素的影响下大脑机能活动出现紊乱，进而导致其认知、行为、情感和意志等多种心理或精神活动出现不同程度障碍的疾病[1]。据国家最新精神疾病流行病学调查显示[2]，我国精神障碍的终生患病率高达16.57%，考虑到我国巨大的人口基数，这表明会有庞大的群体受到精神障碍的影响。精神障碍目前仍然是全球十大负担原因之一，可通过采取积极的干预措施从而达到减轻疾病负担的目的[3]。目前精神疾病的诊断主要依据临床医生主观评价，结合诊断系统标准作出相对应的精神疾病诊断；在治疗上，精神病学中的传统治疗方法，如精神药理学和心理疗法，虽然帮助了许多有精神障碍的患者，但从长期来看，许多患者对现有疗法没有反应，加上精神障碍的抗性形式仍然会导致个人遭受持续痛苦和功能障碍[4]。在解决精神疾病诊疗问题的努力中，现代立体定向技术的发展以及新的非侵入性方法日益引起研究人员的重视。其中，超声成像技术和经颅超声治疗技术的应用日益受到青睐。本文就超声技术在部分精神疾病诊疗方面的应用进行综述，以期为精神疾病的诊断、治疗提供一些思路。

1 超声成像技术与经颅超声治疗技术

超声成像技术具有安全、无损伤、无辐射、实时性好、成像深度深和检查费用低等优点，是目前临床医学最常应用的影像技术之一。随着医疗技术的日益发展，兼顾高帧率和高质量的超声图像已成为临床上的迫切需求[5]。经颅超声治疗技术是一种非侵入性刺激方法，具有良好的空间分辨力和深度穿透性，可以高度特异性调节神经元的活动，目前是精神疾病领域一种很有应用前景的治疗技术。根据所使用的超声强度可将聚焦超声（focused ultrasound，FUS）分为高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）和低强度聚焦超声（low-intensity focused ultrasound，LIFU）（主要设备如图1 所示）[6]，后者还可分为经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS）和经颅脉冲刺激（transcranial pulse stimulation，TPS）2 种[7]。在较高强度下操作的磁共振引导聚焦超声（magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS）（如图2 所示）可有效且精确地消融较深的脑结构，如基底神经节或丘脑核，常用于治疗难治性运动障碍、神经性疼痛和一些难治性精神障碍[8]。而低强度的tFUS 则代表了一种促进机械性血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）开放和神经调节的方法，由于惯性空化的风险较低，可以在脑组织温度不升高的情况下，以较低频率对表面大脑结构进行干预，可逆和无创地兴奋或抑制神经活动。随着脑科学研究的不断深入以及传感器设计和电子相位校正技术的进步，经颅治疗的超声聚焦更加安全有效。

图1 LIFU 的主要设备[6]

图2 MRgFUS 使用场景[8]

2 超声技术在重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）、强迫症（obsessive compulsive disorder，OCD）中的应用

2.1 超声成像技术的应用

MDD 是以显著而持久的情绪低落和/或缺乏积极情感为特征，同时伴随认知、躯体和行为症状的一类精神障碍，对其生物学标志物的研究一直是精神病学领域的关键目标。Becker 等[9]在20 世纪90 年代的开创性研究提供了对MDD 超声成像的见解，掀起了全球对各种精神疾病的广泛研究。其中，关于脑干中缝核（brainstem raphe，BR）结构的低反应性/无反应性回声被认为是与MDD 相关的一个可能标志。Kosti等[10]的研究进一步发现，MDD 患者BR 低回声的重要预测因素是具有共病焦虑症状和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）转运体基因启动子区多态性短等位基因。最近的一项荟萃分析显示[11]，BR低回声在有自杀倾向的MDD 患者中更明显，并与患者对5-HT 再摄取抑制剂类抗抑郁药有更好的反应有关，但目前就BR 回声变化与抑郁严重程度之间的研究结果并不一致。在围产期抑郁方面，创新性的研究也正在开展，一种基于四维的交互式超声成像干预方案将妊娠超声和心理支持结合起来，旨在支持母婴关系的同时治疗抑郁症状，这对患有轻度或中度抑郁症状的孕妇可能是一种潜在的并具有成本效益的方式[12]。

2.2 超声治疗技术的应用

针对MDD 的经颅超声治疗，LIFU 有望实现解剖限制、无创和可逆的脑深部结构神经调节。有文献认为[13]，LIFU 可以系统的、可逆的和非侵入性的方式探测MDD 症状下的脑回路，并且可以安全和有效地对特定部位进行热消融或长期深部脑刺激，从而改善患者预后。动物研究表明[14]，每天对抑郁大鼠进行15 min 的低强度tFUS 干预，持续2 周，可以成功逆转核心抑郁表型——快感缺失与探索行为减少，并显著增强左侧海马中的脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表达，但不会诱导脑组织损伤或出血。还有研究发现[15]，同样给予抑郁大鼠模型2 种高/低强度（声强为500 和230 mW/cm2）的LIFU 治疗，连续2 周，每天15 min（如图3 所示），均可以在相当程度上显著改善抑郁样行为。LIFU 产生抗抑郁效果的可能机制是通过神经调节、靶向特定的脑回路（如图4 所示）[6]、增加BDNF 的含量和促进海马神经生成[16-17]以及诱导BBB 开放以允许抗抑郁药物或胶质细胞系衍生的神经营养因子向大脑的局部精确递送[18]等。

图3 LIFU 治疗示意图[15]

图4 内侧前额叶皮质靶向处理图[6]

对于一些难治性MDD 与OCD 的聚焦超声治疗，目前常采用的是MRgFUS 内囊前肢损毁术。MRgFUS可用于对大脑中的病灶进行精确定位并进行热损伤，该过程没有辐射风险，且能够在整个过程中监测患者的状况以及识别潜在的术中副作用。韩国一项针对4 名难治性MDD 进行MRgFUS 双侧内囊前肢损毁术的研究显示[19]，所有患者对治疗有反应，术后功能得到改善，虽然暂时出现轻微的病灶周围水肿，但无严重并发症。而Davidson 等[20]针对MRgFUS 内囊前肢损毁术对认知的影响研究显示，MRgFUS 内囊前肢损毁术并没有导致难治性OCD 或MDD 患者的认知功能下降，反而可能在改善额叶执行能力方面有额外益处。为辨别最佳病灶位置并阐明缓解症状的有效网络，有研究发现[21]，MRgFUS 损毁内囊背前肢特定区域的病变与OCD 长期症状缓解相关，其中内囊背侧前肢的24 区和46 区的损伤参与与临床结果显著相关，这一研究更加细化了MRgFUS 引导下的内囊前肢损毁术区域，也为OCD 的网络基础研究提供了一定的参考。虽然有研究显示[22]，再治疗性MRgFUS内囊前肢损毁术似乎是安全的，甚至也有研究详细介绍了该手术的注意事项[23]，但是就目前而言，仍然需要大规模的研究来更好地评估MRgFUS 的临床反应，并且关键的是减少假对照中潜在的安慰剂效应的风险。因此，考虑此项技术为损毁性破坏脑组织结构，不可逆，应该慎重选用。

超声技术在MDD 方面的应用主要表现在通过超声成像技术对大脑相关核团进行成像分析，在诊断方面的特异性目前仍需要进一步的证据支持；而超声治疗技术在MDD、OCD 上的应用主要集中在利用LIFU 的机械特性进行神经调节以及利用HIFU的热消融进行神经核团损毁手术，未来仍需更多的基础研究以及临床试验来验证其疗效和安全性。

3 超声技术在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）中的应用

目前全球AD 患者接近5 000 万人，是世界范围内医学研究和公共卫生的主要难题之一[24]。AD 是一种多因素脑障碍，其组织病理学特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑块的细胞外积聚和病理性tau 蛋白的细胞内积聚，病理性tau 蛋白沉积为神经原纤维缠结，斑块和缠结高度集中在对记忆和认知很重要的大脑区域，如海马和大脑皮层，随着神经元功能以及保护机制的改变，患者以进行性认知障碍、情感淡漠、情绪和精神障碍为主要表现[25-26]。在过去的30 多年中，淀粉样蛋白级联假说（假定Aβ 沉积是AD 发病机制的关键初始步骤）已经成为推动AD 治疗发展的主导理论[27]，虽然淀粉样蛋白负荷在临床症状的发展和进展中的作用仍不清楚，但斑块清除已成为许多临床试验的关键目标。目前的治疗方法在预防、减缓或阻止疾病进展方面的功效有限[28]，因此寻找AD 的有效治疗策略是当务之急，而tFUS 的出现可能会对AD 的诊疗带来一定的积极影响。

3.1 超声成像技术的应用

与年龄相关的认知能力下降的生理机制仍不清楚。Miller 等[29]通过经颅多普勒超声对大脑中动脉和椎动脉的动脉搏动性变化进行纵向分析发现，海马萎缩和灌注该区域的血管系统硬化之间存在密切关联。还有研究[30]使用经颅多普勒超声评估大脑中动脉平均血流和血流脉动指数发现，老年人在认知活动期间动脉僵硬度增加，这可能阻碍了对进入脑血管的脉动血流动力学能量的有效缓冲，而认知活动中的脉动血流与整体认知表现有关。还有研究[31]通过静脉注射微泡（microbubbles，MB）的超快速超声定位显微术以显微分辨力对成人大脑中的深层脉管系统进行经颅成像，并对血流动力学参数进行量化，这将有助于理解脑血流动力学以及大脑中的血管异常如何与AD 神经病理学相关。用于AD 诊断的影像学标志物主要通过功能性MRI 以及PET 显像等检测，而超声成像技术在AD 诊断中的应用相对来说较为局限，即使有一些关于血管结构、血液动力学与认知的研究，超声在其中也只是作为一种检测、评估之类的“工具角色”，而单纯从超声图像上就能够达到诊断AD 的研究少之又少。

3.2 超声治疗技术的应用

3.2.1 FUS 单独或联合治疗作用

迄今为止，在AD 动物模型的研究中，即使没有添加治疗药物，单次和重复FUS 治疗的长期效果，如导致Aβ 和tau 蛋白病理性减少、促进海马神经发生、提高神经生长因子含量、激活TrkA 相关信号级联和增强胆碱能神经传递、上调血管内皮生长因子促进血管发生和血管生成、改善认知和运动功能等已经得到广泛研究[32-36]。FUS 与其他治疗手段的联合同样受到关注，Dubey 等[37]研究发现，对AD 模型鼠分别在第1 天和第8 天进行2 次FUS+免疫球蛋白治疗，和只进行单独FUS 治疗相比，FUS+免疫球蛋白治疗可以增加海马区域免疫球蛋白含量，显著提高免疫球蛋白的生物利用度，促进海马神经生成。由此可见，FUS 可能会提高AD 免疫疗法的疗效。另外，将低剂量放射治疗和MRgFUS 联合的设想也引起了学者的讨论[38]。而在人体研究上，Jeong 等[39]通过对4名AD 患者静脉注射MB 后立即给予右侧海马神经3 min 低强度（压力水平低于BBB 开放阈值）tFUS，结果显示，即使没有BBB 开放，额上回、扣带回中部和梭状回的葡萄糖局部脑代谢率也有所增加，而患者在记忆、执行和整体认知功能方面表现出轻度改善。还有研究显示[40]，在没有任何额外药物治疗的情况下，仅仅采用FUS+MB 治疗AD 患者后，海马皮层和内嗅皮层的Aβ 斑块也会减少。除此之外，扫描超声（scanning ultrasound，SUS）结合MB 与Aducanumab类似物（一种靶向Aβ 的单克隆抗体，能有选择性地与患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，减少Aβ 的堆积，进而减缓疾病进展）联合可显著改善APP23小鼠的空间记忆，并显著提高脑中的Aducanumab 类似物水平[41]。这些结果表明单独或联合使用FUS 或SUS 可作为AD 的潜在治疗方法。

3.2.2 暂时、可逆性开放BBB

有关AD 小鼠模型的研究发现[42]，仅用FUS 单次治疗，72 h 后小鼠脑内07/2a mAb 单克隆抗体增加了5.5 倍，每周给予FUS 介导的BBB 破坏与鼠07/2a 单克隆抗体相结合治疗3 次，可降低焦谷氨酸-3 Aβ 和Aβ 斑块负荷，增加神经胶质活性，显著改善认知能力；而FUS 介导的海马BBB 开放增加了蛋白激酶A 磷酸化，增强了海马Schaffer 侧支CA1突触传递，这些影响在治疗后可持续长达7 周[43]。针对AD 的FUS 介导的人类BBB 开放试验也在进行中，主要集中在研究FUS 的有效性以及安全性方面，有研究发现[44]，在没有引入外源性药物分子的情况下，以AD 患者的海马皮层和内嗅皮层作为治疗目标后，MRI 检查显示出一种独特的时空对比增强模式；同样，有研究[45]以右额叶为靶目标，用FUS 打开了5名早期至中度AD 患者的BBB，在所有患者中，靶体积内的BBB 被安全地、可逆地、反复地打开，而没有导致严重的临床或影像学不良事件；目前对接受FUS 治疗的最大规模的轻度AD 患者队列长期随访进一步表明[46]，伴随着Aβ 的减少，FUS 治疗后6～12个月的安全性与在多个皮质和脑深部位置可逆和重复的BBB 开放有关，而在治疗1 年后，没有明显的认知恶化超出预期，在多个脑区的BBB 开放治疗没有对AD 进展产生不利影响。

目前FUS 开放BBB 的机制仍未完全阐明，一些观点认为[47-48]在FUS 刺激时，根据所施加的声压和频率的特定组合，由低/中声压产生的稳定空化促进了MB 内的周期性气体减压/压缩，从而有规律地诱导MB 发生“膨胀—收缩”循环，而更高的声压将导致MB 惯性空化，引发MB 塌陷、碎裂以及微喷流的形成，从而增加血管内皮细胞渗透性（如图5 所示）。不论是稳定空化或者惯性空化，最终都导致毛细血管内皮细胞中紧密连接的伸展，从而允许15 min～12 h的BBB 开放窗口和药物递送至邻近的脑实质。为更加安全地打开BBB，Chen 等[49]通过荧光标记含人紧密连接蛋白-5（一种构成内皮细胞紧密连接的主要蛋白）的细胞系进行研究，提出了一种新的组合策略：利用紧密连接蛋白-5 特异性结合剂以及FUS+MB来削弱BBB，从而增强BBB 的通透性，以便在临床环境中可以使用较低的声压，从而减轻FUS 治疗过程中可能带来的热量损伤。虽然临时开放BBB 在临床试验中并未显示出严重的不良影响，但也有研究表明[50-51]，仅开放BBB 就可诱发局灶性炎症、Aβ 清除和血流变化以及实质外脑膜静脉通透性升高和相关的脑脊液渗出等。这都需要对这些FUS 相关的变化进行进一步的临床前和临床研究，以阐明这种途径的生理学以及在有或没有辅助神经治疗的情况下使用FUS 的生物学效应。

图5 FUS 打开血脑屏障示意图[48]

3.2.3 物质递送

BBB 的存在对AD 的脑内治疗带来巨大挑战，如何暂时、安全、有效地将更大的分子（如抗体和生长因子）直接输送到大脑病变部位对AD 的治疗尤为重要。与侵入性手术直接注射或者在全脑范围内破坏BBB 以允许药物通过不同，FUS+MB 已被用于促进以空间靶向方式将药物递送至大脑，MB 进入循环穿过超声波场会产生振荡，这种振荡对脉管系统施加机械力，导致BBB 的紧密连接短暂打开，增加细胞旁运输和囊泡介导的胞转作用，从而允许抗体、纳米颗粒和其他药物外渗到大脑中[52]。动物研究发现[53]，FUS 结合载有麻醉剂的纳米滴（nanoFUS）靶向杏仁核，可调节局部神经活动并减少AD 小鼠的兴奋和攻击行为；FUS 结合天冬酰胺内肽酶抑制剂靶向脑内药物递送，可显著减轻海马中tau 蛋白切割和淀粉样斑块沉积，显著提高AD 模型鼠的认知能力[54]。此外，新的药物递送方法与技术也在发展，如在体外利用患者细胞进行FUS+MB 介导的药物递送筛选，有可能识别新的FUS+MB 可输送药物，以及筛选FUS+MB 的细胞和患者特异性效应，加速FUS+MB 在AD 治疗中的应用[55]。还有文献指出[48]，结合鼻内递送的FUS 应用可能有助于实现将神经营养因子输注到大脑的特定受损区域，这在AD 治疗中可能具有重要的临床意义。鉴于FUS 相对于其他给药方法的重要优势如无创性、时空精确性、可逆性，FUS有可能成为治疗如AD 等神经退行性疾病的创新多模式工具，目前大部分研究虽然强调了这种非侵入性方法增强抗体或药物递送至大脑的潜力，但是需要进一步表征和优化递送参数，如超声参数（频率、声压、脉冲重复频率、脉冲长度、超声处理持续时间）和MB 特性（化学制剂、浓度、尺寸分布、半衰期）等。

综上所述，经颅超声治疗技术在AD 方面的应用大部分集中在治疗领域。FUS 的治疗作用一是单独或者联合其他载体直接产生作用，二是通过介导间接产生作用，比如通过声波的机械性使BBB 开放、通过介导MB 载药靶向清除标志性蛋白聚集等。不论是FUS 单独或者联合治疗，还是开放BBB 以及随后的MB 装载物质递送，不可否认的是，超声治疗技术在AD 治疗方面发挥的优势正在日益凸显。

4 超声技术在精神分裂症以及其他精神疾病中的应用

有关超声技术在精神分裂症以及其他精神疾病中的诊断、治疗的研究较少。Kekin 等[56]通过经颅多普勒超声监测大脑中动脉脑血流速度发现，首发精神分裂症患者在执行特定的神经认知任务时，大脑中动脉血流速度降低，可能表明前额叶/顶叶脑区的血液动力学功能受损。我国学者Zhai 等[57]对精神分裂症患者使用低强度经颅超声刺激的研究显示，对左侧背外侧前额叶皮层进行15 次兴奋性低强度经颅超声刺激，可以减轻精神分裂症患者的阴性症状，并增强连续操作测试中的认知表现。而在其他精神疾病方面，超声技术的应用也取得了一定的研究进展。在双相情感障碍方面，有研究利用超声成像测量技术揭示了锂盐治疗可能与颈动脉内膜中层厚度进展缓慢和动脉粥样硬化风险降低有关[58]；在多动症方面，先前有研究[59]发现儿童和青少年的外周血铁指数和脑黑质高回声异常，而最新的针对成人多动症研究[60]并未发现黑质回声异常，经过哌醋甲酯治疗后脑黑质回声也同样没有异常；在孤独症方面，有研究通过利用FUS 打开孤独症大鼠模型的BBB，将BDNF 传递到前额叶皮层中，取得了积极的治疗效果，这对治疗孤独症提供了一种潜在的策略[61]；在创伤性应激障碍治疗方面，由超声引导进行的颈交感神经阻滞微创手术具有良好的安全性，可缓解原发性和继发性症状[62]；在酒精依赖方面，Deveci 等[63]通过大鼠试验研究表明，以伏隔核为靶点的LIFU 长期刺激可能通过改变基因表达来治疗酒精依赖，该发现可能会为LIFU 治疗酒精依赖提供新的思路。

总之，超声技术虽然在重性精神疾病以及创伤性应激障碍、发育障碍、精神活性物质使用等方面取得了一些研究进展，但就研究的数量、程度相比MDD以及AD 等主流精神疾病而言是少之又少，未来需进一步扩大研究。

5 结语与展望

超声技术凭借安全、实时、无创、便携、低成本及无辐射等优势，在临床上有着广泛的应用。随着超声诊断、治疗技术的不断发展，其在精神疾病方面的应用正逐渐受到重视，不论是MRgFUS 下的精神外科精准靶向手术，还是LIFU 下的神经刺激调节、BBB开放以及MB 载药等，超声技术为精神疾病诊疗提供了强有力的支撑，但其在精神疾病诊疗领域的进展和潜力仍然面临着一些阻碍，并表现出一定的不足：首先，在诊断方面，超声成像技术作为精神疾病影像学标志物的特异性有待于进一步的研究；其次，在治疗方面，对于FUS 治疗手段的临床转化，以及刺激参数、脑区靶点、治疗效果和潜在机制等需要进一步研究；最后，鉴于颅骨结构复杂的特征（多层、充液、多孔非均匀性），如何在颅内靶区限制FUS 波的特性范围依然是保证治疗高效、安全的重要前提。

基于目前超声技术在精神疾病领域的应用，对超声技术未来的发展进行初步的展望：首先，随着医学工程技术的进步，更加个性化、微型化植入性超声设备[64]甚至非侵袭性的可穿戴设备将会进一步研发，更加优化的超声参数以及更加先进的技术，如高频超声射频回波信号高速数据传输系统[65]、超声成像3D 打印模型技术[66]、超声遗传学技术[67]、光纤光度耦合聚焦超声系统[68]等将会得到进一步应用；其次，随着人们对精神疾病相关神经回路理解的进步以及MB 载药配方的发展，超声治疗会向着更加精准化、更强安全性的方向发展；最后，在不久的将来目前一些困扰超声技术应用的其他问题也将会得到完美解决，如使用相控阵校正超声束畸变、实时MR测温技术实时精确测温生成热图、声频发射映像实时反馈等[69]。综上所述，超声技术作为一种潜在的非创伤低成本成像、非药物高精准治疗新途径，在精神疾病的精准医疗领域极有可能做出更大的贡献。