3种第三代四环素类抗菌药物ADE信号的挖掘与分析Δ

梁碧怡，杨惠霞，黄小梅，任剑雄 （佛山市中医院临床药学室，广东 佛山 528000）

四环素类药物是一类以氢化并四苯为母核的抗菌药物，其作用机制是通过与细菌胞内核糖体30S亚基形成可逆结合体，阻止氨基酰-tRNA与核糖体联结，从而抑制肽链延长和蛋白质合成[1]。四环素类药物抗菌谱较广，除了对多种革兰氏阴性、阳性菌有活性外，还对多种非典型病原体，如支原体、衣原体及立克次体均具有良好的活性。四环素类药物可分为三代。2005年，第1个第三代四环素类抗菌药物替加环素于美国上市，其抗菌谱较前两代药物更广、耐药率更低，对多种多重耐药菌有效。到了2018年，美国又陆续上市了3种第三代四环素类抗菌药物——奥马环素、依拉环素和sarecycline[2]。在我国，替加环素（2010年）、奥马环素（2021年）和依拉环素（2023年）先后上市。随着我国第三代四环素类抗菌药物的使用越来越多，其安全性也日益受到关注。

美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）是一个公开的自发报告系统，其包含了美国FDA收集的所有药物不良事件（adverse drug event，ADE），可在一定程度上反映真实世界中的ADE发生情况[3]。本研究基于美国FAERS数据库，对替加环素、奥马环素、依拉环素（因sarecycline在我国并未上市，且其仅用于治疗寻常性痤疮，因此不在本研究讨论范围内）的ADE信号进行数据挖掘与分析，旨在为第三代四环素类抗菌药物的安全使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究的数据来源于美国FAERS数据库2005年第1季度至2023年第2季度的美国信息交换标准代码Ⅱ（American standard code for information interchange Ⅱ，ASCⅡ）数据包。

1.2 数据提取与筛选

本研究将美国FAERS数据库的ASCⅡ数据包导入SAS 9.4软件进行数据清理与分析。通过检索药品的通用名和商品名——“tigecycline”和“Tygacil”、“omadacycline”和“Nuzyra”、“eravacycline”和“Xerava”，筛选出替加环素、奥马环素、依拉环素的ADE报告。根据美国FDA推荐的去除重复报告方法删除重复报告，同时限定报告怀疑程度为“首要怀疑”（primary suspect，PS）。根据《监管活动医学词典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）26.0版中的首选术语（preferred term，PT）和系统器官分类（system organ class，SOC），对所选ADE进行分类整理。

1.3 数据挖掘

本研究采用比例失衡法中的报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法[4]和比例报告比值（proportional reporting ratio，PRR）法[5]对替加环素、奥马环素、依拉环素的ADE信号进行挖掘。本研究的统计指标分别为ROR及其95%置信区间（confidence interval，CI）（阈值为报告数≥3且95%CI下限＞1）[4]、PRR及其χ2检验结果（阈值为报告数≥3且PRR值≥2且χ2≥4）[5]。如果目标药物ADE信号对应的统计指标计算结果大于上述阈值，则可认为产生1个阳性信号，提示目标药物与目标ADE之间存在统计学关系，且信号越强，关联性越大。本研究纳入同时满足ROR法和PRR法阈值要求的ADE信号，且按照ADE报告频次排序，展示排前25名的ADE。

2 结果

2.1 3种第三代四环素类药物的ADE报告基本情况

经过数据处理后，共得到以替加环素、奥马环素、依拉环素为PS药物的ADE报告2 538份，其中替加环素2 135份、奥马环素349份、依拉环素54份，相关ADE报告的基本信息见表1。奥马环素、依拉环素在2018年第4季度才在美国获批上市，在2019年后才有ADE数据，因此报告数相对较少。3种第三代四环素类药物ADE报告涉及的患者中，排除426份性别未知的报告，其余报告为男性1 106份（占比52.37%）、女性1 006份（占比47.63%）。在年龄构成上，排除799例年龄未知的报告，小于65岁的成年患者为862例（占比49.57%），65岁及以上老年患者为800例（占比46.00%），小于18岁的未成年患者亦有77例（占比4.43%）。替加环素、奥马环素、依拉环素说明书均不推荐18岁以下儿童使用，而实际中仍有不少儿童患者使用，其发生的ADE是否与成人患者有差异，有待进一步研究。结局报告显示，替加环素严重ADE的占比最高，为90.82%。严重ADE中患者死亡的比例亦以替加环素为最高，为24.68%。

表1 3种第三代四环素类药物的ADE报告基本信息

2.2 3种第三代四环素类药物的ADE阳性信号及其累及SOC

采用ROR法和PRR法，根据设置的阈值进行综合分析，共获得与替加环素、奥马环素、依拉环素相关的ADE阳性信号分别为165、38、6个。排除超说明书使用、产品使用问题、不动杆菌感染、伤口感染、腹部感染等多个与ADE无关的PT，所得有效的ADE阳性信号个数及其累及的SOC见表2。其中替加环素的ADE阳性信号为131个，共涉及19个SOC，主要集中在各类检查、肝胆系统疾病、血液及淋巴系统疾病、胃肠系统疾病等；奥马环素的ADE阳性信号为24个，共涉及6个SOC，主要集中在胃肠系统疾病、各类检查等；依拉环素的ADE阳性信号为5个，共涉及4个SOC，主要集中在各类检查、胃肠系统疾病等。

表2 3种第三代四环素类药物的ADE阳性信号及其SOC

2.3 3种第三代四环素类药物ADE报告数排序靠前的PT

替加环素ADE报告数排前25位的PT见表3；奥马环素仅有24个PT，依拉环素仅有5个PT，故全部展示，分别见表4、表5。在替加环素ADE报告数排前25位的PT中，信号最强的前5位PT依次为低纤维蛋白原血症、血纤维蛋白原降低、凝血障碍、脂肪酶升高、急性胰腺炎；肾衰、急性肾损伤、出血是其说明书中未提及的ADE。由于篇幅所限未能展示替加环素的所有PT，而在替加环素ADE报告数较少的PT中，还有11个为其说明书未记载的ADE（脑病、弥散性血管内凝血、高甘油三酯血症、高铁血红蛋白血症、肾小管疾病、巴雷特食管、入睡障碍、微血管性溶血性贫血、胡言乱语、耳毒性、尿崩症）。奥马环素的ADE报告共涉及24个PT，其信号最强的前5位PT依次为牙齿变色、喷射样呕吐、粪便松软、嗜酸粒细胞增多症、肝功能异常；唇部肿胀、胃食管反流病、嗜酸粒细胞增多症、皮肤变色、粪便松软、盗汗为其说明书未提及的ADE。依拉环素的PT仅有5个，均在依拉环素说明书中有所提及，其信号较强的PT为血纤维蛋白原降低和低纤维蛋白原血症。

表3 替加环素ADE报告数排前25位的PT

表4 奥马环素ADE报告涉及的PT

表5 依拉环素ADE报告涉及的PT

3 讨论

四环素类抗菌药物常见的ADE主要涉及胃肠道、骨骼和牙齿、肝脏、肾脏、超敏反应等[2]。本研究通过挖掘美国FAERS数据库得到的替加环素、奥马环素、依拉环素的ADE信号均涉及这几个方面，各自间又有差异。

3.1 涉及胃肠系统的ADE

胃肠道相关ADE是四环素类最常见的ADE[2]，包括恶心、呕吐、腹部不适、上腹痛等。在本研究涉及的ADE报告中，3种第三代四环素类药物ADE报告数最多的就是胃肠系统疾病的ADE（665份），最常见的PT为恶心、呕吐、腹部不适等，与文献报道[6―8]和说明书一致。根据临床试验的数据，奥马环素、替加环素发生恶心、呕吐等胃肠道反应还可能具有剂量相关性，增加给药剂量可能会提高两者的ADE发生率[4，9]。

值得注意的是，替加环素所致胰腺炎类疾病（包括胰腺炎、急性胰腺炎、坏死性胰腺炎）的ADE报告数较多，其中胰腺炎的ADE报告数仅次于恶心，在该药的ADE报告数中排第2位。但本研究所挖掘的奥马环素和依拉环素的ADE信号中，除依拉环素有胰酶升高的ADE信号外，并未发现其他胰腺炎类疾病的ADE信号。目前，替加环素诱发胰腺炎的机制尚不明确，有文献推测可能与其他四环素类药物（如四环素、多西环素、米诺环素等）引起急性胰腺炎的机制类似[10]，可能的机制包括：（1）四环素类药物在体内可能产生一种未知的毒性代谢产物，从而导致胰腺炎的发生[11]；（2）四环素类药物抑制蛋白质合成的作用机制会导致有缺陷的蛋白质不断堆积造成堵塞，进而抑制甘油三酯的释放，最终诱发胰腺炎[12]；（3）替加环素在胆汁中浓度过高，可能导致胰腺炎[13]。目前奥马环素的说明书和相关文献暂无胰腺炎的报道。依拉环素的美国FDA说明书提及急性胰腺炎发生率低于1%，文献中仅有脂肪酶升高、淀粉酶升高等可能与胰腺炎相关的ADE[14―15]。考虑到替加环素刚上市时亦被认为导致的胰腺炎较罕见[16]，且奥马环素、依拉环素上市时间较短，故后两者与胰腺炎的关系还有待进一步研究。

胃食管反流病为本研究挖掘出的奥马环素说明书未提及的ADE信号，该信号未在替加环素和依拉环素中发现。本研究所挖掘的数据中，涉及该ADE的报告均为奥马环素口服给药；目前已有的涉及奥马环素胃食管反流病的报道亦与口服给药相关[17]，推测这可能与其他四环素类药物（如四环素、多西环素等）口服给药导致胃食管黏膜损伤的机制[18]相似。而替加环素和依拉环素并无口服给药途径，故无此ADE。

3.2 涉及血液及淋巴系统的ADE

替加环素和依拉环素涉及血液及淋巴系统的ADE报告数仅次于各类检查和胃肠系统，该类ADE包括血纤维蛋白原降低、低纤维蛋白原血症、凝血障碍、血小板减少症等。目前替加环素导致低纤维蛋白原血症的机制并不清楚，有文献报道其可能的危险因素包括高龄、低基线的纤维蛋白原水平、腹腔感染、单次给药剂量偏高、用药时间偏长等[19]。替加环素、依拉环素所致血纤维蛋白原降低、低纤维蛋白原血症的ADE信号较强，因此使用中需注意监测患者的凝血功能。奥马环素涉及血液及淋巴系统的ADE仅有嗜酸粒细胞增多症，这一ADE并未在其说明书中提及，其可能与药物超敏反应相关。

3.3 涉及肝胆系统的ADE

本研究发现替加环素和奥马环素均有涉及肝胆系统的ADE。替加环素所致肝损伤的发生机制目前尚不明确，其可能的机制包括[20]：（1）与其他四环素类药物一样，可诱导肝细胞氧化应激损伤和细胞凋亡；（2）其通过胆道排泄，胆汁中药物水平较高，导致胆汁淤积性肝损伤；（3）引起肠道菌群失调，导致肠道屏障功能障碍，从而引起肝功能损伤。其可能的危险因素包括在重症医学病房住院、异常的丙氨酸转氨酶水平、较长的治疗时间[21]。替加环素所致肝损伤的预后一般良好，大部分均为可逆[20]，但亦有个别因肝衰竭而死亡的病例报道[22]。奥马环素所致肝损伤的文献报道不多，大多数为轻度、可逆的转氨酶、胆红素升高，仅有个别患者出现可逆的肝衰竭[23]。依拉环素说明书记录了γ-谷氨酰转移酶增加、血清丙氨酸转氨酶升高等与肝功能相关的ADE，但由于本研究所收集的依拉环素ADE报告数较少，该药与肝损伤的关系仍有待进一步研究。

3.4 其他值得注意的ADE

替加环素涉及肾脏及泌尿系统的ADE（包括肾衰、急性肾损伤、肾功能损害、肾小管疾病）中，肾衰、急性肾损伤、肾小管疾病为其说明书未提及的ADE。奥马环素和依拉环素在本研究中均未挖掘到涉及肾脏及泌尿系统的ADE。据文献报道，以替加环素治疗肾损伤的患者可能导致急性肾功能衰竭，其取决于患者肾功能损伤的程度、药物治疗剂量及治疗持续时间[6]。因此，当肾损伤患者使用替加环素时应定期监测肾功能。

心率升高为本研究中奥马环素值得关注的ADE。奥马环素可通过作用于M2受体，减弱副交感神经对心率的影响[24]。依拉环素说明书中有心悸（发生率低于1%）这一ADE，其发生机制是否与奥马环素相同则有待进一步研究。目前替加环素的说明书及文献均未提及其有该类ADE。

本研究的严重结局指标中，替加环素导致死亡结局的占比最高（24.68%）。2013年9月美国FDA发布用药警告称，替加环素静脉治疗时可增加死亡风险，死亡原因通常由感染加重、感染并发症或其他基础疾病导致。因此，使用替加环素时应考虑其所致全因死亡率升高的风险。

3.5 本研究的局限性

本研究有一定局限性：（1）美国FAERS属于自发呈报系统，ADE报告中可能存在填报内容缺陷、项目缺失、漏报等情况，这可能导致ADE的真实发生率被低估。（2）奥马环素和依拉环素由于上市年限较短，整体使用量较少，故其ADE报告数据偏少，这可能使某些发生率低的ADE没有完全展现。因此这2种药物的ADE还有待进一步研究。

综上所述，本研究基于美国FAERS数据库中替加环素、奥马环素、依拉环素3种第三代四环素类药物的ADE报告，采用ROR法和PRR法进行挖掘并分析，得到的ADE阳性信号与药物说明书和文献报道具有一致性。这三者涉及胃肠系统疾病的ADE最为常见且较为一致，其余涉及血液和淋巴系统、肝胆系统等ADE则各有不同。因此，在使用第三代四环素类药物期间，除了需注意有无发生恶心、呕吐等常见的胃肠道反应外，还应定期监测患者肝功能、肾功能（使用替加环素时）、凝血功能（使用替加环素、依拉环素时）等指标，若有明显异常应及时停药，以防范严重ADE的发生。