复方丹参滴丸联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病性视网膜病变临床效果的meta 分析

尹宏萍 雷 涛 杨芸艺 侯可可 陈 琳 沙雯君

上海中医药大学附属普陀医院内分泌科，上海 200062

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病常见的微血管并发症，以微血管瘤，视网膜内出血、渗出，甚至牵引性视网膜脱离为主要特征。DR在1 型糖尿病患者中发病率为10%～50%，在2 型糖尿病患者中发病率约为32%[1-2]。DR 被分为非增殖性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）和增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）[3]。羟苯磺酸钙是一种公认的血管保护药物，可用于改善微循环障碍，然而其副作用限制了其在临床中的应用。故对于DR 患者，还应寻求更多新型有效的治法。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有活血化瘀、理气止痛、豁窍之功，广泛用于糖尿病的治疗[4-5]。然而，目前尚缺乏系统的证据来证实其临床效果。故本研究进行了一项荟萃分析，以评估复方丹参滴丸作为补充治疗DR 的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 数据库和搜索策略

检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 建库至2023 年7 月复方丹参滴丸联合羟苯磺酸钙治疗DR 的临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），中文关键词为“复方丹参片”“复方丹参滴丸”“复方丹参”“羟苯磺酸钙”“多贝斯”“导升明”“安多明”“2，5 二羟苯磺酸钙”“2，5 二羟基苯磺酸钙”“糖尿病视网膜病变”“糖网病”“糖尿病性视网膜病变”“非增殖性糖尿病视网膜病变”等，英文关键词为“Fufang Danshen Dropping Pill”“Calcium Dobesilate”“Diabetic Retinopathy”等，均采用主题词+自由词检索。

1.2 研究对象

纳入标准：①所有患者均明确诊断为DR；②干预组以复方丹参滴丸联合羟苯磺酸钙为措施，对照组仅采用羟苯磺酸钙治疗；③至少纳入1 项指标，包括临床总有效率或眼部治疗相关指标，如视野灰度、微动脉瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度、视力、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），及不良事件发生率。排除标准：①干预对象为动物或非DR患者；②干预措施为与其他中药或其他措施混合使用；③重复发表或缺乏结果数据。

1.3 数据提取和质量评估

两名研究人员进行数据库搜索以筛选文献，并独立摘录相关信息。详细信息包括作者、发表年份、年龄、性别、病程、样本量、干预措施、时间、结局指标和不良事件。Cochrane 干预系统评价手册被用于评估偏倚风险。

1.4 统计学方法

RevMan 5.3 及STATA 14 软件用于系统评估和meta 分析。非连续性变量采用相对危险度（relative risk，RR）表示，连续性变量采用均值差（mean difference，MD）表示。所有效应量均报告95%CI。纳入研究的异质性使用I2评估。I2＜50%或P＞0.1 表示组间不存在异质性，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。研究间存在异质性，则用逐一排除法分析。若无法确定异质性的来源，则进行描述性分析。漏斗图用于分析发表偏倚。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选过程和结果

通过检索文献数据库共检索到96 篇文章，最后纳入11 项试验。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征

纳入文献共计11 篇RCT[6-16]，共计848 例患者，观察组425 例，对照组423 例。见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 文献偏倚评价

6 项研究[6,8,10,11,14,16]提到使用随机数字表生成随机序列，1 项研究[12]中的受试者按就诊先后顺序编号并按照奇偶数的形式进行分配。其余4 项研究[7,9,13,15]提到“随机”，未详细说明方法。所有研究均未明确提到分配隐藏。4 项研究[6,7,12,14]经患者同意或签署知情同意书。见图2～3。

图2 Cochrane 风险偏倚评估

图3 Cochrane 风险偏倚评估汇总

2.4 meta 分析

2.4.1 眼部治疗相关指标 与对照组比较，试验组视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度、VEGF、TNF-α 水平更低，视力更好（P＜0.05）。见表2。

表2 两组眼部治疗相关指标比较

2.4.2 临床总有效率 共8 项研究[7,9-15]报告了复方丹参滴丸的临床总有效率，采用固定效应模型进行分析（I2=23%，P=0.24）。研究的汇总RR 值为1.26，95%CI（1.18，1.34），P＜0.000 01，提示复方丹参滴丸具有显著的治疗效果。见图4。

图4 联合治疗与单药治疗糖尿病视网膜病变的临床总有效率比较

2.4.3 不良反应 仅1 项研究[8]记录了治疗过程中轻度的消化道不适症状，但两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。另4 项研究[9,10,12,14]未见不良反应报道。其余研究均未报告不良事件。

2.5 敏感性分析

通过敏感性分析，将孙悦[11]的研究从观察VEGF的4 项研究中剔除后，I2=17%，P=0.30，MD=-14.92，95%CI（-17.22，-12.61），P＜0.000 01；将王笃亲[6]的研究从观察出血斑面积的6 项研究[6,7,10,12,14,16]中剔除后，I2=0%，P=0.85，MD=-0.80，95%CI（-0.86，-0.73），P＜0.00001，说明该文献是造成出血斑面积异质性的主要原因。将黄应香等[8]的研究从观察视力的4 项研究[7,8,14,16]中剔除后，I2=0%，P=0.58，MD=0.16，95%CI（0.12，0.20），P＜0.000 01。黄斑厚度与TNF-α 指标的MD 经模型转换后变化不大，提示稳定性较好，结论可信度较高。见表3。

表3 敏感性分析

3 讨论

DR 病理生理主要涉及微血管病变和视网膜神经变性。视网膜小动脉扩张可能是微血管功能障碍的早期生理指标[17]。黄斑异常增厚一般指黄斑积液导致的黄斑水肿，可导致视力丧失[18]。VEGF 是视网膜血管通透性和血管生成的有效诱导剂。TNF-α 是一种促炎性细胞因子，可增加白细胞对视网膜内皮的黏附和白细胞瘀滞及视网膜内皮细胞的通透性[19]。糖尿病患者的血清TNF-α 和VEGF 浓度高于健康对照组，且与DR 的分期呈正相关[20]。以上均是评估DR 进展的潜在生物标志物[21-22]。

DR 在中医中属于“视瞻昏渺”“云雾移睛”及“暴盲”等内障眼病范畴。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，其中丹参的主要化学成分丹参酚酸可发挥抗氧化作用，已被证明可直接抑制酪氨酸激酶和蛋白激酶B 的磷酸化，从而阻止PDR 的内皮细胞增殖和血管生成[23]。三七中含有多种皂苷，其中人参皂苷Rk1强烈抑制VEGF 或糖基化终末产物诱导的人视网膜内皮细胞的通透性，并能显著降低糖尿病小鼠中视网膜的血管渗漏[24-25]。冰片可促进丹参、三七的吸收。三者相辅相成，通过多个靶点和环节发挥作用。

本meta 分析纳入了11 项RCT[6-16]，研究显示联合疗法在治疗DR 病变方面既能够保证安全性外，还具有保护视网膜内皮细胞，抑制炎症和抗氧化的作用。然而，该meta 分析存在一些局限性：首先，所纳入的样本量小，文献质量低。大多数RCT 研究未明确表明随机序列产生的具体方法、分配隐藏、盲法。其次，本研究纳入的所有文献均是中文文献，可能导致结果片面性。故需更多大样本量、高质量的多中心RCT 来证实复方丹参滴丸联合羟苯磺酸钙对DR 治疗效果较好的证据。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。