云南省2004～2022 年经母婴传播HIV 感染儿童抗病毒治疗效果评价及影响因素分析

王海洋 刘恒丽 张双梅 楼金成 张娅玲 杨翠先 张欢欢 李侠

WHO 报告, 截至2021 年底, 全球存活HIV/AIDS 3840 万人, 其中包括170 万名儿童。同期, 全球HIV感染儿童接受抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)的比率及HIV 病毒抑制率均低于成人［1］。与成人HIV/AIDS 患者相比, HIV 感染儿童的ART, 包括从婴幼儿到学龄前、学龄期、青春期的身体和心理变化、治疗方案与药物剂型剂量、随访管理模式等方面均有显著差别［2］。本文对云南省2004～2022 年启动ART 并且保持在治状态的HIV 感染儿童情况和治疗效果进行分析,以期了解治疗现况、ART 疗效及影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 数据来源于中国疾病预防控制信息系统“艾滋病防治基本信息系统”和云南省抗病毒治疗辅助管理系统, 收集2004 年1 月1 日～2022 年8 月31 日HIV 传播途径为“母婴传播感染”并接受ART 的HIV感染儿童累计1714 例, 2022 年8 月31 日系统随访状态为“在治”1451 例, “失访”53 例, “死亡”97 例, “停药”16 例, “转出至省外机构治疗”25 例, “人口学信息以及重要检测信息缺失或者逻辑错误”72 例。其中,在治1451 例患儿纳入疗效分析。

1.2 方法 收集1451 例HIV 感染儿童的性别、开始ART 年龄、确诊HIV/AIDS 到启动ART 间隔时间、启动ART 年份、已接受ART 治疗时间、目前年龄、基线及近期免疫抑制状况、近期HIV-RNA 及ART 方案等。分类标准：①免疫抑制状况：依据美国及中国疾控中心(CDC)不同年龄患儿HIV 感染免疫缺陷分级标准［3,4］按不同年龄CD4 细胞计数绝对值和百分比分将本研究HIV 感染儿童免疫抑制状况分为严重免疫抑制与非严重免疫抑制两类。其中, 近期免疫抑制状况采用2022 年8 月数据截止前1 年内最近一次的CD4细胞计数检测结果判定；②ART 疗效：HIV-RNA≥1000 copies/ml判定为治疗失败；50 copies/ml≤HIV-RNA＜1000 copies/ml 为低病毒血症；HIV-RNA＜50 copies/ml为病毒完全抑制［5］, 均依据近期HIV 病毒载量(定义为数据截止前1 年内最近一次的HIV-RNA 检测结果)结果判定。③更换ART 方案：启动ART 至数据截止前因各种原因调整过ART 方案, 包括药物毒副反应、治疗失败调整为其他方案等, 不包括同种药物的剂型、剂量调整。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 进行数据统计学分析, 计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验；非正态分布的计量资料采用M(P25, P75)表示, 采用秩和检验。采用多元Logistics 回归分析患儿人口学特征、ART 方案等对治疗效果的影响, 单因素分析检验水准α=0.10(双侧), 多因素分析检验水准α=0.05(双侧)。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 全省ART 治疗HIV 感染患儿基本特征 截至2022 年8 月31 日, 全省经母婴传播HIV 感染儿童累计ART 治疗1714 例, 患儿分别在142 个艾滋病抗病毒治疗定点机构接受ART, 其中省级、州(市)级、县级及乡(镇)或其他治疗点分别有1、13、21、107 个。患儿存活并坚持治疗率为88.86%(1523/1714), 死亡率为5.66%(97/1714), 失访率为3.09%(53/1714), 转出率为1.46%(25/1714), 停药率为0.93%(16/1714)。治疗信息完整的1451 例在治HIV 感染患儿中, 男性占48.45%；开始ART 年龄最小42 d, 最大24.8 岁, 54 例(3.72%,54/1451)患儿在18 个月龄内启动ART, 1108 例(76.36%,1108/1451)患儿在年龄＜10 岁启动ART。目前年龄最小1.6 岁, 最大30.8 岁；已接受ART 治疗时间最短0.5 年,最长18.7 年；HIV 确诊后最快为当日启动ART, 最长的确诊HIV/AIDS 到启动ART 间隔时间为16.6 年；基线CD4 细胞计数最低0 个/μl, 32.87%(477/1451)患儿属于严重免疫抑制；最近CD4 细胞计数最低1 个/μl,严重免疫抑制的患儿占6.75%(98/1451)。病毒完全抑制率为68.16%(989/1451), ART 治疗失败率(HIV-RNA≥1000 copies/ml)为20.68%(300/1451)。具体基本特征见表1。

表1 全省1451 例ART 在治HIV 感染儿童的基本特征［n(%), M(P25, P75)］

2.2 不同年份启动ART 治疗儿童数量和年龄分布情况 累计1714 例HIV 感染儿童在2004 年1 月1 日～2022 年8 月31 日间启动ART, 除2004 年新增1 例及2022 年8 月31 日前新增1 例外, 2005～2013 年治疗患儿数量呈逐年增多趋势, 2013 年新增211 例达峰值,此后呈逐年下降趋势, 2021 年新增ART 16 例, 达较低水平。同时, 各年份中启动ART 治疗的HIV 感染儿童年龄＜10 岁以下的构成比呈下降趋势, 年龄＞15 岁的构成比2012 年后呈增加趋势。见图1。

图1 云南省2005～2021 年份启动ART 治疗患儿年龄段占比分布图

2.3 ART 疗效影响因素分析 依据最近一次HIVRNA 判定HIV 病毒抑制效果, 以HIV 病毒抑制效果为因变量, 以患儿社会人口学信息、免疫抑制状况及ART 治疗方案等为因变量, 单因素分析显示：ART 疗效的影响因素有开始ART 年龄、已接受ART 治疗时间、确诊HIV/AIDS 到启动ART 间隔时间、目前ART 方案、是否更换过ART 方案(P＜0.10)。以单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量, 进行多因素Logistic回归分析, 结果显示：ART 疗效的影响因素为已接受ART 治疗时间、确诊HIV/AIDS 到启动ART 间隔时间、目前ART 方案、是否更换过ART 方案(P＜0.05)。见表2。

3 讨论

云南是中国艾滋病最早流行的地区, 也是较早开展HIV 感染儿童ART 的地区之一, 云南省2013 年以后入组ART 的HIV 阳性患儿数量明显下降, 尤其是＜10 岁的低龄儿童数量减少, 与持续有效开展HIV 母婴传播阻断工作、云南省近几年报告的母婴传播感染儿童病例数下降趋势一致［6］, 但仍需持续关注既往HIV 母婴传播存量, 尤其是继续加强HIV 阳性母亲所生的孩子HIV 筛查, 对年龄＞10 周岁的儿童也应当进行积极筛查。

抗病毒治疗方面, 全省儿童患儿失访率、停药率和累计死亡率均低于同期国内其他省市报告结果［7,8］,较高的存活率并坚持治疗率提示ART 管理效果明显,也与云南省大部分地区均可开展儿童ART, 儿童可以不出县域即获得较为规范的ART 服务有关, 就近治疗有利于提高队列保持率。ART 后严重免疫抑制的儿童比例显著降低, 证实HIV 感染儿童能够获得较为满意的免疫功能重建。云南省儿童患儿确诊HIV 并开始ART治疗的中位年龄为7.0(4.2, 9.8)岁, 与国外研究结果相同［9］, 但仅3.72%的患儿在18 个月龄内启动ART 治疗, 母婴感染儿童病例确诊到开始ART 治疗间隔时间5.1(0.7, 29.5)个月, 仅有29.29%的儿童确诊到开始治疗间隔时间在1 个月内, 明显低于重庆市水平［10］。提示HIV 母婴传播病例的筛查、转介和抗病毒治疗启动需进一步加强, 应尽量缩短HIV 感染儿童从确诊到启动ART 间隔时间, 以改善“诊断晚, 治疗晚”的现象。疗效方面, 本研究经母婴传播的HIV 感染儿童在治病例中抗病毒治疗有效率为79.3%, 显著低于云南省同期成人在治队列(79.3% VS 96.3%)［11］。具体来说,年龄＞7 岁学龄儿童更容易出现ART 失败, 分析原因可能是学龄期的儿童患儿会因为“上课、放假等作息变化”、“担心在学校服药被他人看见”、青春期社会心理支持系统薄弱等原因导致服药依从性不良, 继而出现抗病毒治疗失败［12］, 尤其是本研究中33.29%的患儿已进入成年期, 面临求学、就业、婚恋等更多挑战, 更应受到长期关注和重点支持。另一方面, 本研究数据显示已接受ART 治疗时间≥10 年的患儿获得病毒抑制的比例高于治疗＜10 年的患儿, 提示坚持长期、规范的ART 将能获得更为理想的治疗效果［13］,也为儿童长期ART 增加更多信心。与郑州周信娟等［14］研究结果不同的是, 本组HIV 感染儿童正在使用含蛋白酶抑制剂类药物ART 治疗方案(即目前我国常用的二线ART 方案)获得病毒抑制的比例低于含非核苷类反转录酶抑制剂方案(一线方案)者。出现这一结果可能是因为目前使用含蛋白酶抑制剂类药物治疗方案者中273 例曾更换过ART 方案, 其中156 例是因一线方案耐药而更换ART, 其余更换药物方案的原因为药物不耐受、药物用法不适宜、依从性差等。而HIV 耐药和服药依从性差均是抗病毒治疗失败的危险因素［15］。临床实践中, 该结果也可能与HIV 耐药后延迟启动二线ART 和形成广泛交叉耐药有关, 导致患者在接受二线抗病毒治疗后治疗失败的发生率仍然较高［16］。为此, 要加大HIV 病毒载量检测和HIV 基因型耐药监测力度, 及时发现ART 治疗失败、优化ART 方案、支持和促进治疗依从性, 应积极推进治疗前耐药检测工作,高度关注获得性耐药的传播问题, 强调规范治疗［17］。

本研究数据仅来源于中国疾病预防控制信息系统“艾滋病防治基本信息系统”和云南省抗病毒治疗辅助管理系统, 对于可能影响患儿ART 效果的机会性感染、基础疾病、合并用药和家庭社会支持系统状况等信息较为缺乏, 后续研究中需进一步关注。

综上所述, 云南省经母婴传播的HIV 感染儿童影响ART 疗效的主要因素是已接受ART 治疗时间、确诊HIV/AIDS 到启动ART 间隔时间、目前ART 方案、是否更换过ART 方案。应以早发现、早治疗、规范治疗和提高患儿依从性为重点, 特别是要关注学龄期儿童以及更换过ART 的儿童, 建议纳入抗病毒治疗特殊个案管理, 以进一步提高云南省经母婴传播感染HIV儿童ART 的管理质量和疗效。