吲哚美辛共晶和共无定型态固体分散体的研究进展

张莹,刘晶晶,邓月义

(桂林医学院 药学院,广西 桂林 541004)

吲哚美辛是一种人工合成的化学药物,其化学名2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,相对分子质量为357.79 g/mol,常温下为白色粉末,熔点为162 ℃,解离常数(pKa)4.5[1-2]。常见的有三种晶型(α、β、γ),其中γ是最稳定的晶型[3]。吲哚美辛属于BCSⅡ类药物,在水中的溶解度很差(298.15 K时为0.937 μg/mL)[4],易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等有机溶剂,图1为吲哚美辛化学结构。

图1 吲哚美辛化学结构

1963年吲哚美辛被首次发现,随后成为具有解热、镇痛和抗炎活性的非甾体类抗炎药,其作用机制是通过抑制环氧化酶,进而阻止花生四烯酸转化为前列腺素,减少炎症反应的发生[5-6]。吲哚美辛的药理作用很多,主要用于关节炎、偏头痛以及高烧等患者的治疗,也可用于前列腺炎、肿瘤、眼科疾病的治疗和术后胰腺炎的预防等[7-9]。但是在临床用药过程中,由于吲哚美辛低的溶解度,导致其口服吸收效果差,往往服用的剂量比较大,增大了不良反应的发生,降低了患者的依从性,因此,改善吲哚美辛溶解度低的问题迫在眉睫[10]。近年来,有许多技术被开发出来用于改善吲哚美辛的溶解度,其中有共晶、多晶、固体分散体、盐、纳米技术等[11-13],主要对运用共晶和共无定型态固体分散体技术,来提高吲哚美辛的溶解度和生物利用度的研究进展进行综述。

1 吲哚美辛共无定型态固体分散体的研究

共无定型态固体分散体是有效改善药物溶解度的一种新的技术,是指将药物与另一种药物或低分子赋形剂按照一定的化学计量比,通过研磨法、熔融法等制备成一种单一的非晶相[14-15],研磨法用量少,不含溶剂也不需要加热,是实验室最常用的方法[16]。与晶态药物相比,共无定型态可以明显提高药物的溶解度,增强药物的过饱和能力。与无定型态药物相比,共无定型态比单组分的无定型态有更强的稳定性和溶解度[17-18]。同时,可以改善药物的吸收程度,减少毒副作用的发生率。目前,共无定型态固体分散体分为两类:药物-药物和药物-小分子赋形剂共无定型态固体分散体[19]。

Wang[20]等将两种BCSⅡ 类药物尼美舒利与吲哚美辛以2∶1,1∶1和1∶2的物质的量比,先人工研磨10 min以获得均匀的混合物,然后使用熔融法制备共无定型态固体分散体。对三种共无定型态固体分散体进行物理稳定性的考察,结果表明物质的量比1∶2>1∶1>2∶1,通过分子间的相互作用和分子动力学模拟,以及高斯计算解释了这一规律,主要是由于多种分子间氢键的作用,形成的分子聚集体导致了稳定性的差异。最后,进行了粉末溶解度实验,与单独的原料药相比,溶解度均有所提高,其中,1∶2体系在提高尼美舒利的溶解度方面有巨大的优势,溶解速度比原料药提高了6倍。

Yamamura[21]等以非那西汀、水杨酰胺、吲哚美辛为联合药物,制备与西咪替丁的共无定型态固体分散体,将西咪替丁与三种药物按照不同的物质的量比溶解在100 mL乙醇中,在40 ℃减压条件下,使溶剂缓慢挥发,得到沉淀物。对其进行X-射线粉末衍射、热分析、傅立叶变换红外光谱和核磁共振光谱的表征,结果表明,只有吲哚美辛可与西咪替丁形成共无定型态固体分散体,是因为西咪替丁的咪唑环与吲哚美辛的羧基之间存在分子间相互作用阻止分子的三维排列。相溶解度测定表明,吲哚美辛的溶解度随着西咪替丁浓度的增加而呈线性增加。

Chieng 等[22]将吲哚美辛与盐酸雷尼替丁分别以2∶1,1∶1和1∶2的质量比,通过球磨法制备共非晶态固体分散体,在不同的研磨时间点测定PXRD,结果表明吲哚美辛在30 min 衍射峰完全消失,在60 min 两者的衍射峰均消失,说明两者均以非晶态存在。而在相同条件下单独研磨60 min则不会完全转化成无定型态,这主要是由于吲哚美辛的羧基与盐酸雷尼替丁的硝基发生了相互作用。随后进行了稳定性考察,质量比1∶1体系在4 ℃ 和25 ℃ 下放置30 d后是稳定的。与盐酸雷尼替丁联合用药,不仅提高了无定型态药物的物理稳定性,而且还减少了吲哚美辛的胃肠道副作用。

2 吲哚美辛共晶的研究

共晶技术主要是通过药物和不同的配体通过氢键作用而形成的一种固体形式,共晶技术被广泛应用于改变药物的溶解度[23]、生物利用度[24]、稳定性和机械性能等方面,被认为是在不改变本身结构和药理活性的前提下,改变药物理化性质有效的技术手段[25]。与多晶相比,共晶可以通过选择不同的 CCF,通过分子间相互作用形成新的晶型,进而改善API理化性质,选择性大,效果明显;与无定型相比,无定型态具有更强的自由能和分子活性,但是无定型态分子堆积的无序性,决定了其热力学不稳定的状态,很容易发生重结晶,而共晶有较好的稳定性;与盐类相比,盐类的形成必须是含有可电离部分的活性药物成分,而共晶主要是通过非共价键连接,因此,不能离子化的药物也能通过共晶来改善其理化性质[26]。由于,其他固体形式都有一定的缺点,因此共晶在药物开发与研究中发挥着至关重要的作用。

Kojima等[27]使用新型的高通量共晶悬浮液筛查法筛选出扁桃酸、烟酰胺、乳酰胺、苯甲酰胺四种配体,通过差示扫描量热法、X-射线衍射法和核磁共振波谱进行表征,成功制备了吲哚美辛四种共晶体,并且此法可以在短时间内获得共晶形成和多晶转化的信息。Alhalaweh等[28]研究吲哚美辛-糖精共晶体在不同 pH值条件下溶解度的敏感性。结果显示,在pH值1～3时,吲哚美辛-糖精共晶的溶解度比吲哚美辛明显提高。

Bordignon等[29]将液体辅助研磨和溶剂蒸发法结合起来制备了吲哚美辛-咖啡因共晶,并且得到了晶体结构,随后做了体外溶出与体内药动学实验,与单独的吲哚美辛和物理混合物相比,共晶的溶出提高了2倍左右,生物利用度是吲哚美辛的3倍。陈佳慧等[30]通过热熔挤出法制备了吲哚美辛-烟酰胺共晶,分别在水、pH值5.5、pH值6.8的磷酸盐缓冲液中测定吲哚美辛的溶解度和溶出度,结果表明在pH值6.8磷酸盐缓冲液中溶解度最高,约为吲哚美辛的3倍。溶出度曲线显示在20 min时吲哚美辛共晶中的原料药完全溶出。

Majumder 等[31]利用吲哚美辛与卡马西平无定型态的混合物,通过研磨法制备得到物质的量比1∶1的共晶体,并且考察了在不同的储存条件下对共晶形成的影响。Lee等[32]使用反溶剂结晶法,将等物质的量的吲哚美辛与糖精加入到200 mL的乙酸乙酯中,制备得到其共晶,并且还测定了共晶体在混合溶剂中的溶解度和相溶解度图,为进一步解释共晶的形成提供了依据,随后通过近红外监测,结果表明不同浓度的药物形成共晶的方式有明显差异。由此可见,共晶技术在提高吲哚美辛溶解度和生物利用度方面取得了明显的效果。根据近十多年的文献记载,对吲哚美辛共晶的研究还不够深入,其形成机制也还不清楚,因此,进一步研究吲哚美辛共晶是十分必要的。

3 共无定型态和共晶的制备方法

3.1 研磨法

研磨法是指将两组分按照一定化学计量比加入到研砵中,利用手动或机械研磨,将其机械能转化为热能,促进两组分之间形成共晶。其中,干法研磨是不滴加任何溶剂,是一种比较环保的技术手段,但是,使用这种方法两组分的结晶度很低,制备出结晶度高的共晶比较困难。而液体辅助研磨法是通过在两组分中加入少量溶剂,增加了两组分之间的相互作用,使两组分混合更加均匀。分子的定向排列发生改变,提高了两组分的结晶度,操作简单,是常用的制备共晶的方法之一。

3.2 溶液法

溶液法是广泛用于制备共晶最有效的方法,但是此方法受多种因素的影响,如溶剂的选择、两组分之间的化学计量比、两组分的溶解度差异以及结晶时间和温度的影响。因此,在使用该方法制备共晶时,要考虑以下几个方面:第一,药物和配体在溶剂中的相互作用应该强于药物、配体分别与溶剂的相互作用,有利于共晶的形成;第二,药物和配体分别在有机溶剂中的溶解度是两者是否可以形成共晶的关键因素,一般选择在相同的溶剂中两组分溶解度差异较小的配体,保证两组分同时析出。如果两组分在溶剂中的溶解度相差很大,也可以通过改变两组分的化学计量比来制备共晶[33]。第三,温度对其共晶的形成也有极大地影响,有效地控制结晶温度可以获得高质量的共晶。

3.3 热熔挤出法

热熔挤出法是指将药物与辅料填充于机器中,借助机械力将两者混合均匀挤出产物的过程。该方法不需要任何溶剂的参与,桶温的控制是得到高质量共晶的关键参数,是一种既环保又简便的方法,可适用于工厂大批量生产。

3.4 喷雾干燥法

喷雾干燥技术是将药物和配体在合适的溶剂中溶解,溶液以雾状的形式与高温接触,溶剂迅速挥发,形成固态的物质。此方法简便高效,利用溶剂法得不到的共晶可以通过喷雾干燥法制备共晶。

3.5 其他方法

超临界流体技术法使用无毒、高挥发性的CO2,在制备的共晶中不含任何溶剂残留物。

4 共无定型态和共晶的表征方法

4.1 热分析法

热分析技术是在一定温度范围下,固体物质随着温度的变化而发生理化性质改变的表征技术,根据的吸热峰的改变,来分析药物晶型、晶型的相变、晶体中的溶剂与水、热分解的方法[34]。

4.1.1 热重分析法(TGA)

热重分析法主要用来分析随着温度的升高,被测物质质量变化的关系,可以初步判断药物是否存在晶型的转变,或者是否为含有溶剂的晶型等,若TGA曲线在共晶分解之前出现下降趋势,通过计算失重比可以确定共晶中药物的质量变化,TGA被认为是一种简单高效的分析工具[35]。

4.1.2 差示扫描量热法(DSC)

随着温度的变化,通过是否有新峰的出现、峰的数量、位置、形状来鉴别是否形成共晶 。也可以区分不同的晶型,根据熔点的不同而发现共晶中的多晶现象。此方法样品用量少,准确度高,是多个学科领域常用的分析检测技术[36]。

4.2 X-射线衍射法

4.2.1 单晶X-射线衍射法(SCXRD)

SCXRD是通过单晶软件对样品进行分析,获得样品结构的一系列参数,如:键长、键角、氢键相互作用方式等,也被国际公认为解析晶体结构最可靠的技术[37]。但是他的研究对象必须是完整的单晶,有许多方法无法制备单晶,因此,此方法在晶体鉴别领域受到一定的限制。

4.2.2 粉末X-射线衍射法(PXRD)

PXRD判断共晶的形成的依据是:原组分特征峰的消失或有新的特征峰的出现。可用于共晶的结晶度评价,也常用于测量晶胞的大小和识别化合物的多晶形式[38]。此方法对样品的要求没有特定的限制,是药物晶型研究中较为常用的一种分析方法。

4.3 傅里叶变换红外吸收光谱法(FTIR)

FTIR是振动光谱中成熟的一种技术,不同的官能团在一定的波长范围内吸收峰的位置与强度不同。对光谱图进行分析,如果两组分形成氢键或者其他相互作用力,其官能团对应特征峰的位置与强度都有一定的偏移,可以用于晶型的鉴别。

5 展望

近年来,对吲哚美辛共晶和共无定型态固体分散体的形成机理还不清楚,并且大部分只是改善了吲哚美辛的水溶性,并未研究药动学实验,关于吲哚美辛共晶和共无定型态固体分散体的药物还没有上市。药物共晶和共无定型态固体分散体的设计为解决这一问题提供了新的思路,如今,这两种技术在对于改变药物理化性质方面已经有数十年的研究,并且有许多药物已经上市,在临床应用中取得了很好的疗效。因此,进一步研究吲哚美辛的晶型,解释其形成机理,制备可应用于临床的吲哚美辛共晶和共无定型态固体分散体是十分必要的。