达雷妥尤单抗对复发/难治多发性骨髓瘤患者疗效的影响

周雪

（江苏省南京江北医院 南京 211500）

多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，部分可伴有单克隆免疫球蛋白分泌，可引起器官或组织损伤，该病好发于中老年群体，发病原因可能与分子细胞遗传异常、病毒感染、辐射等密切相关[1]。目前，临床针对该病多采用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等药物进行治疗，虽可有效延长患者的生存期，但可能会产生耐药性，且部分患者容易复发，往往此类患者的预后相对较差[2]。因此，选择其他作用机制的药物治疗方案，对提高复发/难治多发性骨髓瘤临床疗效，改善预后具有重要意义。达雷妥尤单抗为临床靶向治疗药物，可针对造血细胞上白细胞分化抗原CD38 而起作用的单克隆抗体，可在与其结合后使细胞发生凋亡，从而灭杀肿瘤细胞[3]。目前，国内外研究均表明，该药物可在一定程度上延长生存时间，但是否可改善免疫功能的报道鲜有，缺乏有效证据[4～5]。鉴于此，本研究探讨达雷妥尤单抗应用于复发/难治多发性骨髓瘤患者中对疗效、免疫功能、骨代谢、生活质量、不良反应的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2022 年4 月至2023 年4 月医院收治的102 例复发/难治多发性骨髓瘤患者，按照随机对照原则分组。对照组51 例，男34 例，女17 例；年龄62～87 岁，平均年龄（70.28±5.40）岁；疾病类型：IgG 型14 例、IgA 型9 例、IgD 型6 例、IgM型5 例、IgE 型3 例、轻链型9 例、双克隆型5 例。研究组51 例，男32 例，女19 例；年龄65～85 岁，平均年龄（71.05±5.76）岁；疾病类型：IgG 型15 例、IgA型10 例、IgD 型5 例、IgM 型5 例、IgE 型4 例、轻链型8 例、双克隆型4 例。两组患者一般资料均衡性良好（P＞0.05）。纳入标准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017 年修订）》[6]中相关标准；预计生存期＞6 个月；对本研究所使用药物无过敏反应；知情同意。排除标准：既往接受过相关方案治疗；合并精神功能障碍无法配合治疗；合并其他恶性肿瘤；精神或智力障碍、依从性差。本研究经医院医学伦理委员会审核批准（批准文号：伦理字2022000053 号）。

1.2 治疗方法 对照组接受P-CTD 化疗方案治疗，在第1、8、15 天给予注射用硼替佐米（国药准字H20183102）皮下注射1.3 mg/m2；在第1～4 天给予注射用环磷酰胺（国药准字H14023686）200 mg/m2静脉注射；分别在第1～4 天、第8～11 天、第15～18 天给予地塞米松磷酸钠注射液（国药准字H37021969）20 mg 静脉滴注，1 次/d；给予沙利度胺片（国药准字H32026130）50 mg 口服，根据具体情况可增加至200 mg/d。研究组在上述基础上联合达雷妥尤单抗治疗，在第1、8、15、22 天时给予达雷妥尤单抗注射液（注册证号S20190030）16 mg/kg 静脉输注，在治疗第9 周时更改为2 周输注1 次，25 周时更改为4 周输注1 次。4 周为一个疗程，共治疗4 个疗程。

1.3 观察指标 （1）疗效。参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2017 年修订）》[6]进行评估，总有效率=[严格意义完全缓解（sCR）+完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+ 非常好的部分缓解（VGPR）] / 总例数×100.00%。（2）免疫功能。于治疗前后采用流式细胞仪检测T 淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+），并计算CD4+/CD8+。（3）骨代谢指标。采集两组治疗前后空腹静脉血3 mL，离心10 min（转速为3 000 r/min，半径为6 cm），取上层血清至1.5 mL EP 管，采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测碱性磷酸酶（ALP）水平，采用电化学发光免疫法检测骨钙素（BGP）、Ⅰ型胶原C 末端肽（CTX-Ⅰ）水平。（4）生活质量。于治疗前后采用癌症生活质量核心问卷（QLQ-C30）评估，得分高生活质量好。（5）不良反应。统计腹泻、血小板减少、白细胞减少、贫血等发生率。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 软件处理数据，T淋巴细胞亚群、ALP、BGP、CTX-Ⅰ水平及QLQ-C30评分等计量资料以（）表示，用t检验；疗效、不良反应等计数资料用%表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 两组总有效率相比，研究组更高（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效对比[例（%）]

2.2 两组免疫功能比较 两组治疗后CD8+水平均降低，且研究组更低（P＜0.05）；两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，且研究组更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组免疫功能相关指标水平对比（）

表2 两组免疫功能相关指标水平对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

CD4+/CD8+治疗前治疗后对照组研究组组别nCD3+（%）治疗前治疗后CD4+（%）治疗前治疗后CD8+（%）治疗前治疗后51 51 tP 40.54±3.26 41.08±3.37 0.823 0.413 50.52±3.44*55.38±3.63*6.940 0.000 32.38±3.60 33.57±3.53 1.686 0.095 36.60±3.23*41.67±3.49*7.614 0.000 27.30±1.29 26.85±1.25 1.789 0.077 23.37±1.47*20.27±1.62*10.120 0.000 1.19±0.22 1.25±0.25 1.287 0.201 1.57±0.20*2.06±0.25*10.930 0.000

2.3 两组骨代谢指标比较 两组治疗后ALP、BGP水平均升高，且研究组更高（P＜0.05）；两组治疗后CTX-Ⅰ水平降低，且研究组更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组骨代谢相关指标水平对比（）

表3 两组骨代谢相关指标水平对比（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

组别nALP（U/L）治疗前治疗后CTX-Ⅰ（μg/L）治疗前治疗后对照组研究组BGP（μg/L）治疗前治疗后51 51 tP 85.43±9.25 86.37±8.45 0.536 0.593 103.57±14.62*129.58±13.74*9.258 0.000 13.64±2.38 13.24±2.51 0.826 0.411 16.20±2.57*21.36±2.88*9.547 0.000 0.71±0.10 0.73±0.12 0.914 0.363 0.48±0.10*0.28±0.11*9.608 0.000

2.4 两组生活质量比较 两组治疗后QLQ-C30 各项评分均升高（P＜0.05）；研究组治疗后QLQ-C30各项评分均比对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组生活质量相关指标评分对比（分，）

表4 两组生活质量相关指标评分对比（分，）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

组别n躯体功能治疗前治疗后社会功能治疗前治疗后对照组研究组角色功能治疗前治疗后情绪功能治疗前治疗后认知功能治疗前治疗后51 51 tP 54.38±6.42 55.27±6.57 0.692 0.491 70.24±7.35*81.68±6.80*8.159 0.000 57.36±6.07 56.48±6.15 0.727 0.469 73.28±7.62*84.53±8.07*7.239 0.000 48.37±6.08 49.52±6.14 0.950 0.344 62.78±5.26*73.45±6.21*9.363 0.000 67.43±7.21 66.45±7.33 0.681 0.498 75.10±8.25*80.53±6.42*3.710 0.000 63.84±6.63 64.08±6.72 0.182 0.856 70.46±7.27*78.53±7.08*5.679 0.000

2.5 两组不良反应比较 两组不良反应率相比（13.73%vs 17.65%），差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应对比[例（%）]

3 讨论

多发性骨髓瘤的发病机制尚未完全明确，目前流行病学资料显示该病的发病除与年龄、性别有关，还与患者的职业环境、生活方式、自身免疫性疾病、病毒感染等存在一定关系[7]。近年来，随着人口老龄化趋势的加剧，多发性骨髓瘤的发病率也随之提高，患者表现以肾功能损伤、骨痛、贫血等为主[8]。现阶段，复发/难治多发性骨髓瘤的治疗难度相对较大，糖皮质激素联合化疗是目前临床常用治疗方式，但治疗后仍存在较高的复发率与耐药率[9]。因此，寻找新型的治疗方案是目前临床亟待解决的问题。

达雷妥尤单抗在临床复发或难治性多发性骨髓瘤中具有良好的治疗效果，被国内外多个权威指南推荐使用。Facon 等[10]对多发性骨髓瘤患者给予达雷妥尤单抗联合治疗，根据预先制定的总生存期进行疗效与安全性的分析发现，达雷妥尤单抗可增加患者的总生存率并延长生存期，可证明其有效性。本研究结果发现，研究组总有效率高于对照组，而不良反应无显著差异。提示达雷妥尤单抗效果明显，安全可靠。分析原因在于：达雷妥尤单抗作为CD38 单克隆抗体药物，具有受体与外切酶活性，可参与细胞黏膜与跨膜信号的传导过程[11]。同时，达雷妥尤单抗可特异性与多发性骨髓瘤细胞表面的CD38 抗原结合，通过多重机制诱导细胞的溶解与凋亡[12]。相关研究表明，机体成骨细胞与溶骨细胞的失衡可导致骨质被破坏，多发性骨髓瘤患者由于骨髓浆细胞异常表达而大量释放，从而激活溶骨细胞，抑制成骨细胞，进而诱发骨痛的出现[13]。ALP、BGP、CTX-Ⅰ均为临床应用较为广泛的骨代谢指标，上述指标可反映出机体的骨代谢状态。T 淋巴细胞亚群是机体抗肿瘤免疫的有效指标，其中CD3+能够反应机体T 淋巴细胞的总体水平，CD4+可反馈机体的免疫状态，CD8+与CD4+在正常人体中处于相对平衡的状态，两者的比值越高则说明机体免疫抑制效果越好[14]。本研究结果显示，研究组治疗后免疫功能指标改善优于对照组，两组治疗后ALP、BGP 水平均升高，且研究组更高；两组治疗后CTX-Ⅰ水平降低，且研究组更低；QLQ-C30 各项评分均高于对照组。提示达雷妥尤单抗可改善骨代谢指标，提高免疫功能及生活质量。分析原因可能是达雷妥尤单抗可影响CD38 酶的活性，对CD38 免疫抑制细胞起到调节作用，并可抑制CD8+细胞的毒性，达到持续促进病灶毒性细胞死亡的作用。刘进等[15]通过回顾性分析46例复发/难治多发性骨髓瘤患者的临床资料，发现采用以达雷妥尤单抗为基础的方案进行治疗可提高临床有效率，且具有较高的安全性，与本研究结果一致。综上所述，达雷妥尤单抗应用于复发/难治多发性骨髓瘤患者的治疗中效果明显，可改善骨代谢指标，提高免疫功能及生活质量，安全可靠。