囊性纤维化儿童营养状况与临床特征和肺功能的相关性分析

李东丹 申月琳 王美辰 杨文利 夏露露 张雨晴 赵顺英 闫洁

（国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院 1.临床营养科；2.呼吸二科，北京 100045）

囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）是一种严重的、进展性的多系统受累的常染色体隐性遗传病，由CF跨膜传导调节蛋白（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR）缺陷导致。儿童CF 临床特征主要包括进行性阻塞性肺病、鼻窦炎、胰腺分泌功能不全、营养不良，以及CF相关性肝病、糖尿病等。近几十年来，由于新生儿筛查的早期诊断、肺部疾病优化治疗以及终末期肺病的肺移植等诊治方面的不断进展，CF 患者的生存率已显著提高［1］。目前国内针对儿童CF 的研究较少，多数样本量小，且主要侧重于呼吸系统疾病治疗及影像学特征方面的研究，对营养问题的关注度相对不够，而营养不良和生长障碍在CF 儿童中十分常见，与疾病进展、发病率和病死率增加等密切相关。因此，鉴于目前国内缺乏CF 患儿营养状况相关研究及其对疾病发展、预后的重要性，本研究回顾性分析我院收治的CF 患儿的临床资料，对患儿营养状态及临床特征、肺功能等情况进行分析，旨在提高临床医师对儿童CF的认识及CF营养管理的重视，以期改善患儿肺功能、生长发育及预后等。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取首都医科大学附属北京儿童医院2016年1月—2023 年6 月确诊的52 例CF 患儿为研究对象。CF 诊断标准［2］：（1）存在呼吸、消化、内分泌、生殖系统等1 个或多个特征性表现：（2）具有CF家族史；（3）新生儿筛查试验阳性；（4）汗液氯离子浓度≥60 mmol/L；（5）CFTR基因存在复合杂合致病突变；（6）汗液氯离子浓度≥30 mmol/L 且CFTR 功能障碍。其中满足（1）～（3）中至少1条，加上（4）～（6）中至少1 条即可诊断为CF。本研究经我院医学伦理委员会审批（［2022］-E-152-R）。

1.2 资料收集

收集患儿临床资料，包括姓名、性别、年龄、体重、身高、母亲孕产史、既往史、家族史、体格检查、临床表现，以及实验室检查、基因检测、汗液试验、胰腺影像学、肺功能检查等结果。

1.3 营养风险筛查

应用改良儿科营养不良评估筛查工具（Screening Tool for Assessment for Malnutrition in Pediatrics, STAMP）进行营养风险筛查，STAMP 总评分为疾病因素、营养摄入情况、生长情况三者之和［3］。STAMP 总评分0～1 分为无/低营养风险，2～3 分为中度营养风险，≥4 分为高度营养风险（表1）。

表1 儿科患者营养异常风险改良STAMP评分表［3］

1.4 营养状况评价

根据2006 版世界卫生组织儿童及青少年生长发育标准评定［5］，0～5 岁儿童采用WHO Anthro 软件、＞5 岁儿童采用WHO AnthroPlus 软件计算年龄别体重指数（body mass index, BMI） 的Z 评分，BMI Z 评分＞-2～-1 为轻度营养不良，＞-3～-2 为中度营养不良，≤-3为重度营养不良［6］，其中＜2岁早产儿采用校正年龄。营养不良发生率=轻度营养不良例数+中度营养不良例数+重度营养不良例数）/总例数。

1.5 营养干预治疗

所有患儿在评估营养状况的基础上强化营养干预，给予高能量饮食，力求患儿达到每日推荐热量（正常儿童能量需求的120%～150%）［7］，治疗膳食摄入不足者根据情况口服补充肠内营养制剂，临床疑诊胰腺外分泌功能不全的情况下给予诊断性胰酶替代治疗，依据儿童CF指南［7］根据年龄个体化给予维生素D、维生素A、维生素E 等脂溶性维生素及锌制剂补充治疗。

1.6 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均值±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Pearson 相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入52例CF患儿，其中男童25例（48%），女童27 例（52%），年龄7 月龄至17 岁，平均（9±4）岁；病程1 个月至12 年，平均（51±37）个月；临床表现以呼吸系统症状为主50 例（96%），消化系统症状为主2 例（4%）；同时存在消化及呼吸系统症状13例（25%），合并变异性支气管肺曲霉病16例（31%），合并CF相关肝病9例（17%），合并CF相关糖尿病2例（4%），合并胆石症1例（2%）。父母为近亲结婚2例（4%）。

2.2 营养风险情况

52例CF儿童改良STAMP营养风险筛查结果显示，高度营养风险者35例（67%），其中4分8例，5分1例，6分20例，8分6例；中度营养风险者17例（33%），均为3分。

2.3 营养状况评价

采用BMI Z 评分对52 例患儿的营养状态进行评定，结果显示营养正常者18例（35%），营养不良者34例（65%），其中轻度营养不良12例，中度营养不良10例，重度营养不良12例。

2.4 营养相关指标及辅助检查

52 例CF 患儿血清前白蛋白、白蛋白、总蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、血清钾、血清钠、脂肪酶、淀粉酶、血红蛋白、红细胞计数、淋巴细胞计数等，均出现不同比例的升高和降低（表2）。大便常规示脂肪球阳性8 例（15%）；胰腺超声示胰腺影像学改变35 例（67%）。36 例年龄＞6 岁CF患儿完成肺功能检测，肺功能异常者22 例（61%）。

表2 52例CF患儿营养相关指标及辅助检查结果［例（%）］

2.5 营养干预情况

52 例CF 患儿均给予膳食指导，除1 例肥胖患儿外，其他均给予高热量治疗饮食，其中23 例（45%）饮食干预后能量摄入仍未达标，遂额外补充口服肠内营养制剂（整蛋白高能量密度配方9例，短肽含中链甘油三酯高能量密度配方14 例）；36例（69%）临床疑诊胰腺外分泌功能不全，但由于实验室条件限制未能行胰腺外分泌功能检测，给予诊断性胰酶替代治疗，并同时补充维生素D、维生素A、维生素E 等脂溶性维生素及锌制剂等治疗。

2.6 营养不良组与营养正常组的临床特征比较

与营养正常组患儿比较，营养不良组患儿病程更长，合并消化系统症状比例更高，血清白蛋白水平更低（P＜0.05）。两组患儿性别、年龄、血清总蛋白、前白蛋白、血红蛋白、汗液氯离子浓度、住院次数、曲霉菌感染方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 营养不良组与营养正常组患儿的临床特征分析

2.7 营养不良组与营养正常组的肺功能比较

营养不良组患儿第1 秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second, FEV1）占预测值百分比（FEV1%pred）、第1 秒用力呼气量/用力肺活量（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity, FEV1/FVC）、用力呼出25%肺活量的呼气流量（forced expiratory flow at 25% of forced vital capacity exhaled, FEF25） 占 预 计 值 百 分 比（FEF25%pred）、用力呼出50%肺活量的呼气流量（forced expiratory flow at 50% of forced vital capacity exhaled, FEF50）占预测值百分比（FEF50%pred）、用力呼出75%肺活量的呼气流量（forced expiratory flow at 75% of forced vital capacity exhaled, FEF75）占预测值百分比（FEF75%pred）、最大呼气中期流量（maximal mid-expiratory flow, MMEF）占预测值百分比（MMEF%pred）均低于营养正常组（P＜0.05）。两组患儿用力肺活量（forced vital capacity, FVC）占预测值百分比（FVC%pred）、呼气流量峰值（peak expiratory flow, PEF） 占 预 测 值 百 分 比（PEF% pred）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 营养不良组与营养正常组的肺功能比较 （± s）

表4 营养不良组与营养正常组的肺功能比较 （± s）

注：［FVC%pred］用力肺活量占预测值百分比；［FEV1%pred］第1 秒用力呼气量占预测值百分比；［FEV1/FVC］第1 秒用力呼气量/用力肺活量；［PEF%pred］呼气流量峰值占预测值百分比；［FEF25%pred］用力呼出25%肺活量的呼气流量占预测值百分比；［FEF50%pred］用力呼出50%肺活量的呼气流量占预测值百分比；［FEF75%pred］用力呼出75%肺活量的呼气流量占预测值百分比；［MMEF%pred］最大呼气中期流量占预测值百分比。

P值0.060 0.011 0.003 0.112 0.038 0.015 0.009 0.010项目FVC%pred FEV1%pred FEV1/FVC PEF%pred FEF25%pred FEF50%pred FEF75%pred MMEF%pred营养正常组(n=14)95±18 89±21 94±6 80±21 76±23 66±25 49±26 61±27营养不良组(n=22)83±16 69±16 83±12 66±17 57±19 44±21 27±14 37±19 t值-1.882-2.548-2.953-1.590-2.077-2.434-2.596-2.564

2.8 CF患儿营养不良严重程度与肺功能相关性

将BMI Z评分与肺功能指标进行相关性分析，结果显示CF患儿BMI Z评分与FEV1%pred、FEV1/FVC、FEF25%pred、 FEF50%pred、 FEF75%pred、 MMEF%pred均呈显著正相关（P＜0.05），见图1。

图1 CF患儿BMI Z评分与肺功能指标相关性分析 ［BMI］体重指数；［FEV1%pred］第1秒用力呼气量占预测值百分比；［FEV1/FVC］第1 秒用力呼气量/用力肺活量；［FEF25%pred］用力呼出25%肺活量的呼气流量占预测值百分比；［FEF50%pred］用力呼出50%肺活量的呼气流量占预测值百分比；［FEF75%pred］用力呼出75%肺活量的呼气流量占预测值百分比；［MMEF%pred］最大呼气中期流量占预测值百分比。

3 讨论

CF是位于7号染色体CFTR基因突变引起的单基因遗传病，根据缺陷类型分为6 类，Ⅰ～Ⅲ类突变通常导致严重的多系统器官受累［8］。CF 的多系统器官受累常对患儿的营养状况产生不良影响。目前评估CF 儿童营养状态应用最广泛的指标是BMI Z 评分及身高别体重（weight for length, WFL）的Z评分。研究显示BMI Z评分可能比WFL Z评分更适于评估及发现CF 患儿营养不良状态［9］。本研究采用BMI Z 评分对CF 患儿营养状况进行评估，营养不良发生率为65%。Dhochak 等［10］研究显示CF儿童营养不良的发生率以及随访1年和2年的发生率分别为65.5%、54.1%和57.3%。另一项研究显示婴儿CF 中重度营养不良发生率高达89%，病死率达37%［11］。美国有报道CF患儿营养不良多为1岁以下和10岁以上儿童，除早期发育迟缓，青春期也常对CF 儿童成长造成“第二次打击”［12］。因此，应尤其重视CF 婴儿期、青春期及诊断初期的营养筛查评估。CF 患儿通过生命早期及整个儿童期和青春期的积极营养干预实现WFL 和BMI 大于第50 百分位数，可以防止疾病进展，提高患儿生存率［13］。

本研究发现营养不良在CF 患儿中十分普遍，有研究显示CF患儿营养不良风险与年龄呈正相关，年龄越大风险越高，女童更加明显［14］。而本研究结果显示，营养不良患儿病程更长、合并消化系统症状比例更高，而与营养正常患儿在年龄及性别上无显著差异。存在消化系统症状的患儿更容易发生营养不良，可能由于这些患儿大都合并胰腺外分泌功能不全，是CF 患儿营养不良的一个重要促成因素。因此，应更加关注胰腺外分泌功能不全患儿的营养问题，注意在高能量饮食的基础上，同时给予胰酶替代疗法和脂溶性维生素补充等。

CF患者的营养状况与不良临床结局显著相关。CF 肺部疾病进展及肺功能可能是患者生存率的最重要预测因子［15］。本研究显示营养不良CF 患儿FEV1%pred、FEV1/FVC 明显低于营养正常患儿，且其与营养不良严重程度呈显著正相关。CF 基金会数据也表明，BMI百分位数高的儿童具有更好的肺功能，青春期BMI 快速下降是肺功能下降的预测因素之一，并与病死率增加有关［16］。Sanders等［17］研究显示WFL 及BMI 高于第50 百分位数的CF 患儿具有更好的FEV1%pred，2 岁之前WFL 高于第50百分位数患儿6岁时的FEV1%pred更高，早期营养干预可能影响最终的肺健康。Ashkenazi等［18］研究显示CF 儿童期营养状况与成年期FEV1呈正相关，10 岁时BMI 评分低于-0.75 是成年期肺移植的危险因素。另外，研究显示6岁前生长曲线参数一直高于第50 百分位数，其FEV1%pred 表现最高，低于第50 百分位数患儿FEV1%pred 比前者降低近10%［19］，因此，推荐遵循CF营养指南建议的生长发育轨迹，持续保持CF患儿BMI在第50百分位数以上仍是重要营养干预目标，尽可能避免经历追赶线性生长。

CF 患者反复肺部感染及肺功能下降可导致营养状况恶化，营养不良也会导致肺部问题加剧。积极的营养干预可以减少肺部感染的频率及肺功能改善。一项研究显示营养不良的CF 患者肺功能明显降低，BMI Z 评分改善后患者FEV1%pred 由89.28%±33.08% 增 加 至103.43%±43.58%［20］。Libeert等［21］研究显示给予肠内营养治疗后CF患者的BMI Z评分明显改善，肺功能下降有所减少。另一研究显示CF 患者肠内营养治疗1 年内肺功能显著提高，并与肺功能长期稳定有关［22］。因此，对于CF 患儿应积极开展以维持良好的营养和保护肺功能为营养目标的治疗。但在胰腺功能充足的CF患者中，随着BMI 的增加，FEV1%pred 的增益较小，而超重/肥胖则可能与较低的肺功能有关［23］。

本研究也存在明显不足，虽然对52例CF患儿均给予了膳食指导，但未能对患儿进行长期营养状态及肺功能监测及随访，如果能在给予饮食营养干预后，对患儿进行定期的营养状况及肺功能监测，并根据患儿营养状态的改善情况，进一步分析与肺功能相关性将更加有意义，为弥补缺陷，希望今后可以开展前瞻性研究来进一步完善。

总之，CF 儿童营养不良发生率较高，营养状况不佳与肺功能下降密切相关。儿童专科医生在实际临床工作中，应密切监测CF儿童的营养状况，积极营养干预改善患儿预后。

作者贡献声明：李东丹负责研究设计及实施；申月琳负责分析/解释数据；王美辰负责统计分析；杨文利、夏露露负责采集数据；张雨晴参与研究实施；赵顺英、闫洁负责对文章的知识性内容作批评性审阅。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。