替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/奈达铂治疗晚期肺鳞癌病人的近期疗效分析

向俊馨,李小利,刘 莹,刘 允,王 璐,李殿明

(1.蚌埠医科大学第一附属医院 呼吸与危重症医学科,分子诊断中心,呼吸系病临床基础安徽省重点实验室,安徽 蚌埠 233004;2.重庆市綦江区人民医院 呼吸与危重症医学科,401420)

肺癌是全球发病率最高的肿瘤,同时也是全球肿瘤相关死亡的第一死因。根据世界卫生组织统计,2018年全球肺癌死亡病人达176万[1],在我国肺癌也是最常见的恶性肿瘤[2]。肺癌主要有非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small-cell lung cancer,SCLC),其中NSCLC约占85%,SCLC约占15%[3]。在过去十多年中,由于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)重排和C-ROS原癌基因(recombinant C-Ros oncogene 1,ROS1)重排的发现,开创了肺癌靶向治疗的时代。肺腺癌病人由于其较高的突变率而受益,而肺鳞癌由于突变率较低,对于经基因检测EGFR、ALK和ROS1驱动基因阴性的晚期肺鳞癌病人采取含铂两药方案化疗[4],病人的总生存期很低。随着程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)免疫检查点抑制剂的出现打破了这一局面,近年免疫治疗大量用于NSCLC的一线、二线治疗[6],晚期肺鳞癌病人也拥有了更多的选择[7],这些药物通过刺激病人T细胞免疫反应以识别和破坏癌细胞,免疫疗法的毒性特征与化学疗法不同,而且总体上耐受性更好,病人获益更大[8]。替雷利珠单抗2021年在中国NMPA首次获批联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇/铂类作为驱动基因阴性的晚期肺鳞癌一线治疗方案[9],但在研究设计中铂类多采用卡铂或顺铂,而奈达铂是一种专门为提高耐受性而设计的铂类衍生物,研究[10]表明在晚期NSCLC中,以奈达铂为基础的方案的呕吐和肾脏毒性低于顺铂,由于其在晚期或复发的鳞状NSCLC中较好的疗效而获指南推荐[10]。目前关于替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/奈达铂治疗晚期肺鳞癌尚未见报道。因此,本研究探讨替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/奈达铂治疗驱动基因阴性的晚期肺鳞癌病人在真实世界中的近期疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2022年6月在蚌埠医科大学第一附属医院经基因检测EGFR、ALK和ROS1驱动基因阴性的晚期肺鳞癌病人80例,随机分为免疫联合化疗组和单纯化疗组,各40例。免疫联合化疗组男36例,女4例,年龄36～76岁;单纯化疗组男32例,女8例,年龄47～79岁。2组性别、年龄、临床分期等差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),具有可比性。本研究获得我院伦理委员会批准。纳入标准:(1)经细胞学或病理组织学及免疫组化确诊为肺鳞癌病人;(2)肿瘤分期Ⅲb～Ⅳ期病人;(3)ECOG PS评分0～1分;(3)连续接受4周期及以上替雷利珠单抗联合化疗或单纯化疗;(4)影像学至少存在一个可测量的病灶;(5)临床资料完整;(6)同意参加本研究,并签署知情同意书。排除标准:(1)ECOG PS评分2～3分;(2)中途终止治疗或疗程未达4个周期病人;(3)合并有其他系统肿瘤病人;(4)临床资料缺失或不完整。

表1 一般资料比较(n)

1.2 治疗方法

(1)免疫联合化疗组:第1天,替雷利珠单抗200 mg+100 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注,时间大于30 min;第2天,白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2+100 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注,奈达铂80 mg/m2+500 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注。(2)单纯化疗组:白蛋白结合型紫杉醇260 mg/m2+100 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注,奈达铂80 mg/m2+500 mL 0.9%氯化钠溶液静脉滴注。2组均给予4周期治疗,每21 d为1周期,治疗期间常规予以护胃、止吐、水化、护肝、保肾等治疗。

1.3 临床疗效评价

疗效评价按照实体肿瘤疗效判定标准RESIST1.1[11]进行评定,通过影像学观测,将其分为:(1)完全缓解(CR),所有靶病灶完全消失,持续4周以上;(2)部分缓解(PR),所有靶病灶长径总和缩小≥30%;(3)稳定(SD),所有靶病灶长径总和缩小<30%或增大≤20%;(4)进展(PD),所有靶病灶长径总和增大>20%或出现新病灶。并计算客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR),ORR=(CR例数+PR例数)/总例数×100%,DCR=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.4 不良反应评价

根据美国国立癌症研究所制定的不良事件通用术语标准(NCI-CTCAE v5.0)[12]进行不良反应评级。

1.5 统计学方法

采用χ2检验和Fisher′s确切概率法。

2 结果

2.1 2组病人临床疗效比较

免疫联合化疗组ORR明显高于单纯化疗组(P<0.01),2组DCR差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组病人疗效比较[n;百分率(%)]

2.2 2组病人不良反应发生率比较

2组病人白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、贫血、低蛋白血症、转氨酶升高、乏力、脱发、恶心、四肢疼痛等不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 2组病人不良反应比较(n)

3 讨论

替雷利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体,可结合并阻断激活的免疫细胞如T淋巴细胞上表达的PD-1,PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用导致T细胞耗竭,从而减弱抗癌免疫反应。经过专门设计,可最大限度地减少FcγR与巨噬细胞的结合,从而消除抗体依赖性吞噬作用,与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比,替雷利珠单抗对PD-1的亲和力更高,该药物于2019年12月首次在中国获批用于二线化疗后复发或难治的经典霍奇金淋巴瘤病人[9,13]。目前国产研发的替雷利珠单抗已加入中国国家医保[14],成为更具性价比的治疗选择[15],为晚期肺鳞癌病人带来了福音。

白蛋白结合型紫杉醇是一种与人血清白蛋白结合的紫杉醇纳米粒制剂。传统紫杉烷类(如紫杉醇和多西紫杉醇)会破坏微管的稳定性,从而阻止细胞增殖,是最广泛使用的化疗药物之一。由于白蛋白结合型紫杉醇不含溶剂,例如聚氧乙烯蓖麻油,因此不需要大剂量的皮质类固醇和抗组胺药来预防过敏反应[16]。白蛋白结合型紫杉醇通常被认为是一种相对温和的化疗药物,与包括NSCLC在内的各种实体瘤的其他化疗方案相比,具有良好的耐受性。临床试验表明,白蛋白结合型紫杉醇比传统紫杉醇具有更好的疗效和安全性[17-18]。

奈达铂是顺铂的衍生物,WJOG5208L[19]指出它具有与顺铂相同的胺载体配体,但具有不同的基团,其中乙醇酸以双齿配体的形式与铂离子结合,是为了减少顺铂引起的胃肠道和肾毒性反应而研制的,与传统的顺铂或卡铂没有交叉耐药性。该研究纳入355例晚期肺鳞癌病人,随机分为奈达铂+多西紫杉醇组和顺铂+多西紫杉醇组,结果显示奈达铂+多西紫杉醇组总生存期(OS)为13.6个月,明显长于顺铂+多西紫杉醇组OS的11.4个月,一些重要的非血液学不良事件(恶心、厌食和疲劳)在奈达铂+多西紫杉醇组的发生率比顺铂+多西紫杉醇组低,且程度较轻,而且可以接受三线化疗的病人数量明显增多。一项Ⅱ期临床试验[20]表明,白蛋白结合型紫杉醇联合奈达铂双周化疗方案可用于治疗晚期鳞状细胞肺癌,且具有更高的安全性和临床耐受性,可能成为晚期鳞状细胞肺癌病人新的一线治疗选择。

一项替雷利珠单抗联合铂类化疗一线治疗中国晚期肺癌病人的Ⅱ期研究[9]表明,在中国晚期肺癌病人中,化疗联合替雷利珠单抗通常具有良好的耐受性,并表现出持久的抗肿瘤活性。该试验共纳入54例病人,其中肺鳞癌组(替雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂)ORR为80%,非鳞NSCLC组(培美曲塞+顺铂/卡铂)ORR为94%,2组ORR差异有统计学意义,该研究出现最常见的与替雷利珠单抗相关的不良反应是乏力和甲状腺功能减退。RATIONALE 307[21]研究纳入360例病人,分为替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂组、替雷利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇+卡铂组、紫杉醇+卡铂组,包含替雷利珠单抗的2组中位无进展生存期和ORR明显增高,但OS数据不成熟。该试验中最常见的不良反应是贫血,最常见的Ⅲ级或以上不良反应是中性粒细胞水平降低。在接受含替雷利珠单抗治疗的病人中,高血糖、甲状腺功能减退和肺炎是最常见的潜在免疫介导不良反应。这两项研究结果表明在中国晚期肺癌病人中,替雷利珠单抗可显著降低晚期肺鳞癌病人的进展或死亡风险,但都缺乏OS数据。

本研究探讨替雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/奈达铂对比单纯化疗方案治疗晚期肺鳞癌的短期治疗效果,免疫联合化疗组ORR为72.5%,单纯化疗组ORR为37.5%,与以上临床试验数据基本符合,替雷利珠单抗联合两药化疗相比与单纯化疗效果评价更加侧重于ORR,而非DCR,本研究最常见的不良反应为贫血。2组共同不良反应差异均无统计学意义,与以上两项研究[9,21]结果相符。

综上所述,与单纯化疗相比,雷利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇/奈达铂治疗晚期肺鳞癌具有更佳的近期疗效,不会增加病人治疗期间的不良反应,安全性好,可以作为晚期驱动基因阴性的晚期肺鳞癌病人的一线治疗。