基于湿邪致病特点论治侵袭性肺曲霉病所致长期发热

杨 璐，詹庆元，郑玉敏，杨道文

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 呼吸与危重症医学科，北京 100029；3.中日友好医院 中医肺病一部，北京 100029）

侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌属侵犯肺或支气管所引起的急慢性组织病理损害[1]，其病情进展快、死亡率高，为临床所重视。IPA的临床症状多以发热、咳嗽、咯血、胸痛多见，有研究显示发热是侵袭性真菌病的首发且唯一提示性临床特征[2]，IPA患者更容易表现出发热这一症状[3]，且此类发热多具有长期性（发热时长超过2 周）、难治性的特点，令患者和临床工作者为之困扰。

IPA引起的发热属于中医诊断“内伤发热”范畴。内伤发热总体上以脏腑功能失调、气血阴阳失衡为基本病机[4]，多虚实兼有，属虚者不外气血阴阳亏虚，属实者以湿、痰、瘀为主。目前中医关于肺曲霉病的认识集中在以虚为本，感受湿浊秽毒之邪而发病[5]。本文将从湿邪致病的角度探讨IPA 所致长期发热的病因病机，阐述中医对IPA 所致长期发热的治则治法。

1 病因

1.1 正气亏虚是内因

“邪之所凑，其气必虚”。正气包括人体机能活动和抗病康复能力，纵观侵袭性肺曲霉病患者，发病前均存在正气亏虚的基础。IPA 好发于免疫抑制人群中，在非免疫抑制人群中的IPA 患者既往亦多患有肺部基础病，如实体器官移植（尤肺移植受者）、危重症和使用类固醇的病人[6]。上述人群久病耗损正气，正虚抗御外邪功能减低,是曲霉感染的关键。发热是正邪相争的外在表象之一，研究发现[7]既往具有基础疾病的患者较无潜在疾病患者更易出现发热。正气在脏腑功能活动中保持动态平衡，发挥抗御外邪的作用，正气虚则脏腑功能失常而发病。

1.2 湿邪侵袭是外因

曲霉在自然界中普遍存在，曲霉菌的生长环境需要大于75%的相对湿度，在高水分条件下更易生长[8]。曲霉在空气中形成分生孢子，人类通过呼吸道吸入各类真菌孢子。当人体正气亏虚接触到存在曲霉的潮湿环境，受湿邪侵犯，外湿引动内湿而发病。且湿性黏滞，易结而难散，易导致疾病迁延。

2 病机演变

IPA所致长期发热病性为本虚标实，涉及肺脾肾三脏，正虚湿侵，导致肺失宣肃，中焦失运，肾阴耗伤，病久入络，病机重点在湿邪阻遏气机，郁而化热。正如《临证指南医案》所言“秽湿内着，气机不宣，如久酿蒸，必化热气，即有身热之累”。

2.1 肺脾肾气机阻滞，水湿代谢失司

肺为五脏之华盖，邪气侵入，必先犯肺。肺主宣发，布散卫气于体表，湿邪蒙肺，肺气宣降失常，卫阳郁遏，久而化热；肺通调水道，湿邪阻肺，肺气肃降不得，津液内停，聚湿生痰，痰湿胶结，郁久化热。

脾为中土，是水液代谢的枢纽。《素问·经脉别论》有云“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”，中焦失运生内湿，气机不畅，无法上承下达，反酿湿生热。

肾藏精、主水液。湿郁化热，热舍于肾，耗伤肾中真阴，阴虚生内热。肾阴需借肾阳气化蒸腾而上升，今水湿泛滥，阻滞气机，气机郁闭，肾水上行无助，水不能胜火而发热。

2.2 气血瘀滞，久湿入络

IPA 所致发热病程较长，久病入络，气血瘀滞，久湿亦入络。“经主气，络主血”，经络是气血运行的通路，湿郁日久，气血运行不畅，IPA 病程进入气分、血分阶段。《症因脉治》首次明确提出内伤发热病证，分为气分发热、血分发热。湿阻气机，血行不畅，离经之血瘀滞，可见湿热日久，会侵及血分而生瘀血。正如《内经》提出“寒湿之中人也，皮肤不收，肌肉坚紧，荣血泣。”阐明了湿邪伤人由气到血的病机演变过程。

3 治则治法

本病实乃正气本虚，湿邪侵犯，阻遏气机，郁而发热，正虚邪恋，迁延难愈。病位涉及肺脾肾，病理因素为湿，可兼夹热、瘀。急则治其标，治疗上以祛邪为主，扶正为辅，注重调畅气机。气机得通，血行无阻，肺宣肃得宜，中焦健运，肾水上承，湿热得祛。

3.1 清热祛湿，燮理气机

湿热是IPA 所致发热的关键病理因素，《温病条辨》指出“徒清热则湿不退，徒祛湿则热愈炽”，清热利湿当并行，可用黄芩清热、滑石利湿为主药，辅以淡竹叶、垂盆草等利水之药，取分消走泄之意以清胶结之湿热。刘完素所著《黄帝素问宣明论方》载：“湿病本不自生，因于火热怫郁，水液不能宣行，即停滞而生水湿也”，故在清热祛湿外，重点调理气机，助水液宣行。祛湿与气机通畅相辅相成，湿走气自和。从脏腑角度，调节肺脏气机，助肺气宣发肃降，可使气化湿亦化。故在清热祛湿药物中，加入麻黄、杏仁，一升一降，助肺气宣发肃降，燮理气机。

3.2 健运中土，气行湿散

脾胃为内湿产生之源，治疗上当健运中土，中焦调和而气机通畅，痰湿无以生。临床常用茯苓、炒薏苡仁健脾利湿，焦麦芽、焦山楂、焦神曲、焦槟榔消滞化积，白豆蔻芳香醒脾化湿。气机通畅需要满足气的充盈与气的运行双重条件，故条达气机的同时，亦要补气，多以生黄芪、太子参补益肺脾，扶助正气。

3.3 顾护真阴，滋阴清热

IPA所致发热时间较长，湿热日久耗伤阴液，当注重顾护真阴。充养阴精，精可化气，阴精充足则阳气生化有根，气化功能得复，气机调畅，湿邪得祛。因滋腻碍气而反助湿，在清热利湿之中，可稍加几味滋阴力宏的药物，以血肉有情之品龟板、鳖甲最为常用。为防清热过度伤阴，可酌情加用清虚热药物，如枸骨叶、青蒿、银柴胡等。

3.4 除湿化瘀，凉血活血

凉血清血中之热，活血化体内瘀滞。《灵枢·决气》云“人有精、气、津、液、血、脉，余意以为一气耳，今乃辨为六名”，气血本为一气，在功能上血为气之母，血能载气，血行顺畅其气机通畅。在治疗过程中，常加用入血分之药如侧柏叶、马鞭草凉血清热，酒炙水蛭活血化瘀，血分安，血行畅，则气机条达。

4 验案举隅

患者男性，78 岁。2022 年10 月17 日门诊首诊。主诉：低热2 月，低热多在午后3～10pm，体温波动在37℃～37.3℃，动则气短，喑哑，咽痒，下肢略肿，纳便可。既往慢性阻塞性肺疾病病史20 年，长期吸入信必可（320μg，Bid）或噻托溴铵（18μg，Qd）控制病情。于2022 年4 月26 日出现发热，最高体温38.5℃，住院治疗期间先后使用头孢曲松、哌拉西林舒巴坦、头孢哌酮钠舒巴坦钠、美罗培南、多粘菌素、阿奇霉素等多种抗生素（具体剂量不详），自5 月20 日起考虑机化性肺炎可能，每日加用口服醋酸泼尼松40mg（体重53kg）抗炎治疗，6月1日起减量至20mg/d，仍反复发热。6 月27 日肺部CT 示左肺上叶实变伴空洞，同日血清GM 试验0.19。6 月28 日曲霉IgG 抗体 142.88AU/ml。6 月29 日支气管肺泡灌洗液GM 试验0.2。7 月8 日曲霉IgG 抗体131.37AU/ml。拟诊侵袭性肺曲霉病。7 月9 日加予伏立康唑（150mg，Q12h 口服）抗真菌治疗，7 月13 日患者体温高峰较前明显下降，仍偶有低热，最高体温37.4°C。于2022 年8 月4 日出院，出院后继续口服伏立康唑（75mg，Q12h）至2023 年1 月14 日，同时长期吸入氟替美维吸入粉雾剂、口服阿奇霉素片（1 片，Qd）减少急性发作。舌质暗苔白腻，舌下络脉瘀滞，脉沉细。西医诊断：侵袭性肺曲霉病。中医诊断：内伤发热，肺脾两虚，肾阴不足，湿瘀互结证。处方：黄芩炭20g，滑石30g，薏苡仁30g，青蒿45g，银柴胡10g，马鞭草30g，垂盆草30g，醋龟甲30g，醋鳖甲30g，蜜麻黄10g，炒苦杏仁10g，酒炙水蛭20g，醋鸡内金30g，焦槟榔10g，焦神曲30g，焦山楂10g，7 剂。每日1 剂，早晚饭后温服（中药治疗过程中同时服用西药）。

2022 年10 月25 日二诊，体温正常3d，口唇干，皮肤瘙痒，气短喑哑，纳可，下肢略肿，咽痒则咳。舌质暗苔白腻，舌下瘀血，脉沉细。上方加茯苓30g，木蝴蝶3g。7 剂，煎服法同前。

2022年11月1日三诊，体温最高37.2℃，一般在37°C。喑哑，咽干，痰中带血，上唇干裂。舌暗苔腻，舌下瘀血，脉滑。上方去醋龟甲、醋鳖甲、银柴胡、木蝴蝶、焦槟榔、焦神曲、焦山楂，加淡竹叶30g、太子参30g、黄芪60g。7 剂，煎服法同前。后受新型冠状病毒肺炎疫情影响，患者间断门诊复诊，2023 年6 月20 日门诊就诊随访时，诉服药后近4个月体温稳定在36.3℃～37℃。

本案患者既往慢性阻塞性肺疾病病史20 余年，属于发生IPA 的高危人群[9]，使用醋酸泼尼松＞0.3mg/kg/d超过3周，符合IPA 诊断宿主因素；其影像学可见典型的肺部空洞表现，根据EORTC/MSGERC 标准，可拟诊侵袭性肺曲霉病。近年来曲霉特异性IgG 抗体作为非侵入性诊断标准，在非粒细胞缺乏IPA 患者的诊断价值越发受到重视[10]，本例患者曲霉IgG 连续2 次升高的表现，为支持IPA 诊断提供病原学参考。

中医理论认为内伤发热的病机分为虚实两端，既有气血阴阳亏虚，又有痰、湿、瘀等病理产物久郁。就本案患者，年高体虚，受湿邪侵袭，阻遏肺脾肾三脏气机，郁而发热，故以长期低热为主要表现。湿邪蒙肺，肺失宣肃，通调水道失职，兼有中虚运化失司，加重内湿，湿郁化热，伤阴耗气，阴虚则生内热，综合上述因素导致长期低热；肺气不宣、肾失摄纳则可见咳嗽、气短、水肿等伴随症状。久病入络，久湿亦入络，舌质暗苔腻，舌下络脉瘀滞，正是湿邪与瘀血胶结的体现。故辨证为肺脾两虚，肾阴不足，湿瘀互结证。治疗上以祛湿为主，首诊取黄芩滑石汤之意，清湿热、畅三焦。黄芩可泻火除湿热，炒炭后更入血分；滑石粉、垂盆草具有利水之效，给湿邪以出路。麻黄、杏仁调肺之气机，焦槟榔、焦神曲等消导药健运脾胃，畅中焦之气机；湿热久郁，耗伤阴血，辅用滋养真阴的龟板、鳖甲配合清虚热的银柴胡等；“血不行则为水”水与血本为同源，故同时加用活血化瘀之水蛭、马鞭草。从多角度出发，调畅肺脾肾三脏气机，共化湿热。二诊时湿象减轻，体温改善，加用木蝴蝶清肺、茯苓强化健脾利湿之效。三诊病情稳定，长期发热的气阴两虚之象凸显，增扶正之药，以黄芪、太子参益气养阴，培补正气。在整个用药过程注重调理气机，宣肺气、畅中焦、滋肾阴，兼顾活血化瘀，疗效颇佳。