天然药物活性成分防治口腔感染性疾病作用的研究进展

赵 今, 陈 琰, 刘 媛

(1新疆医科大学第一附属医院(附属口腔医院)牙体牙髓病科;2新疆维吾尔自治区口腔医学研究所,乌鲁木齐830054)

口腔的适宜环境为微生物定植提供了条件,具有多种微生物群,其中包含细菌、真菌和病毒等700余种微生物[1]。微生物群的稳态对维持口腔健康发挥至关重要的作用,口腔微生物失衡是诱发口腔感染性疾病的重要原因,例如龋病、牙周炎、牙髓根尖周病及口腔黏膜感染性疾病[2]。此外,口腔鳞状细胞癌的发生发展也与微生物群关系密切,因此针对病原微生物的控制是防治口腔感染性疾病的关键策略[3-5]。天然药物包括植物药、动物药和矿物药等,因种类丰富、取材方便、疗效显著和安全性高的特点在生物医学领域有着广泛的临床应用基础[6]。近年来天然药物及其活性成分在抑菌、抗炎、免疫调节、抑制骨破坏和促进骨再生等方面的研究受到国内外学者的关注,特别是天然药物及其活性成分防治口腔感染性疾病的应用[7-8]。本课题组致力于探索口腔感染性疾病的病因及天然药物防治研究并取得了一定成果,本文就天然药物活性成分防治口腔感染性疾病作用的研究进展作一综述。

1 天然药物防治龋病的研究

龋病是以细菌为主的多种因素影响下发生在牙体硬组织的一种慢性进行性破坏性疾病,其基本过程是细菌在牙面黏附形成牙菌斑生物膜,细菌在生物膜微环境中代谢碳水化合物产酸,造成牙而脱矿致龋。天然药物防治龋病的机制大致包括抑制细菌活性、抑制生物膜形成、维持牙体组织脱矿-再矿化平衡。天然药物因具有广泛抑菌、杀菌作用,可有效防治龋病。例如,厚朴提取物中的厚朴酚及和厚朴酚对菌群失衡有良好抑制作用,可在一定程度上抑制早期根面龋的发展;金银花、甘草等天然药物也被证明可有效地降低患龋的风险指数,表明天然药物活性成分具有防治龋病的潜在临床应用价值[9]。

本课题组前期研究发现,青皮、苦参、没食子、新疆伊犁黑蜂蜂胶、新疆软紫草等天然药物可有效抑制口腔主要致龋菌的生长、产酸、产糖、黏附,抑制生物膜形成,通过抑制牙体组织脱矿和促进再矿化防治龋病,且具有一定的生物安全性。具有龋病防治作用的天然药物及其活性成分见表1。

表1 防治龋病相关天然药物

2 天然药物防治牙周炎的研究

牙周炎是一类与细菌感染相关的炎症性疾病,菌斑生物膜为始动因子,其典型表现是牙周支持组织丧失,牙齿松动脱落,严重影响患者生活质量[28]。目前,牙周炎治疗的主要方法为基础治疗,清除局部刺激因素控制其进展,但有时慢性牙周炎的治疗需使用抗生素作为辅助用药,以缓解机械治疗不能到达的炎症部位。传统中医药因在抑菌、抗炎、抑制骨破坏和促进骨再生方面显示出良好的疗效,可作为防治牙周炎的潜在药物[29]。

天然药物防治牙周炎的相关生物活性成分主要有生物碱、黄酮类化合物、萜类化合物、多酚类化合物和醌类化合物[30]。其中,生物碱类是研究最早的一类有生物活性的重要天然有机化合物,包括小檗碱、苦参碱等。此外,黄酮类化合物槲皮素、萜类化合物穿心莲内酯、多酚类化合物白藜芦醇和醌类化合物丹参酮等天然药物的活性成分均具有抗炎、抑制破骨细胞分化和促进成骨的能力。因此天然药物极具进一步研究应用于牙周炎临床治疗的潜能。

本课题组前期通过网络药理学方法分析了天然药物牛膝、赤芍和青果的主要成分、治疗牙周炎的潜在靶点、作用途径及可能机制[31-33]。牛膝、赤芍和青果治疗牙周炎具有多成分、多靶点、多途径的特点,据此课题组开展了天然药物及其活性成分防治牙周炎的相关实验研究,发现牛膝、赤芍的主要活性成分黄芩苷,新疆紫草提取物紫草素均可有效抑制牙周主要致病菌的活性,降低局部及全身炎症反应、保护牙周膜胶原纤维、减少牙周组织中破骨细胞数量和抑制牙槽骨吸收,以改善牙周炎进展。

研究显示牙周炎与全身系统性疾病密切相关,如糖尿病与牙周炎相互作用的调节关系已被广泛证实,高血糖可通过影响成骨细胞的成骨分化进而导致糖尿病患者更容易出现牙周炎、骨质疏松等疾病[34]。Javid等[35]将白藜芦醇应用到胰岛素抵抗的糖尿病牙周炎患者的临床治疗中,能够显著降低患者的牙周袋深度。综上所述,天然药物及其活性成分在牙周炎防治中发挥着重要作用,见表2。

表2 防治牙周炎的相关天然药物

3 天然药物防治牙髓及根尖周病的研究

牙髓病和根尖周病均是由微生物感染所致,目前认为根管和根尖周的感染是以厌氧菌为主的混合感染,厌氧菌在牙髓病和根尖周病的发生和发展中具有重要作用。牙髓根尖周病治疗的核心是感染控制,根管治疗术作为主要治疗方法通过机械预备和化学消毒可去除根管系统内感染物质,因此选择抗菌能力强、细胞毒性作用小、有利于根尖周组织修复的根管冲洗剂和消毒药物尤为关键。目前临床中广泛使用的药物为氯己定和氢氧化钙,但存在生物刺激性和降低牙齿抗折性的局限[50],而植物等天然物质提取物因具备良好的生物相容性受到广泛关注和研究。如槲皮素、原花青素可杀死生物膜内的粪肠球菌,同时能增强牙本质胶原基质的稳定性,减少牙本质脱矿[51-52]。因此,天然药物可作为一种具有抗菌和稳定胶原作用的潜在辅助根管冲洗剂和消毒药物。

4 天然药物防治口腔黏膜感染性疾病的研究

口腔微生物群失调可通过多种分子机制致病,微生物群、免疫细胞和黏膜上皮细胞之间的相互作用对于维持口腔黏膜的结构和稳态至关重要[53]。口腔黏膜感染性疾病的治疗以抗炎、防感染、止痛、促愈合为原则,全身和局部应用抗生素可取得显著疗效,但长期使用也可扰乱口腔微生态,采用天然药物替代或联合抗生素协同使用,能够降低长期使用广谱抗生素所产生的不良反应。

4.1 天然药物对口腔念珠菌病的防治口腔念珠菌病是由念珠菌属感染所引起的口腔黏膜感染性疾病,是人类最常见的口腔真菌感染。随着抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物的广泛应用,以及器官移植、糖尿病患者和艾滋病患者人数的增加,口腔念珠菌病感染日益常见。黄酮类化合物作为植物中的一种天然有机化合物,表现出优良的抗菌活性,多种黄酮类化合物被证实对白色念珠菌等口腔微生物具有抑制作用[54]。目前口腔念珠菌病的治疗以局部或全身应用抗生素为主,但辅以中药治疗可提高治疗效果,黄酮类化合物在防治口腔念珠菌病方面具有一定的研究价值,未来有望成为治疗口腔念珠菌病的一种新策略,见表3。

表3 防治口腔黏膜感染性疾病的相关天然药物

4.2 天然药物对口腔扁平苔藓的防治口腔扁平苔藓是一种常见的口腔黏膜慢性炎症性疾病,其病因尚不明确,研究显示除与患者自身免疫因素有关外,感染性因素即口腔微生物群也在口腔扁平苔藓的发病机制中起作用[55-56]。治疗药物有糖皮质激素、羟氯喹等免疫抑制剂,天然药物也得到了广泛应用。卫矛科植物雷公藤具有很强的抗炎作用,可抑制体液免疫,并对细胞免疫有双向调节作用,有临床随机对照研究显示,联合应用雷公藤多苷片治疗口腔扁平苔藓可提高临床疗效[57-58]。白芍的主要活性成分白芍总苷具有抗炎、抗氧化和调节宿主免疫应答等多种药理作用,白芍总苷胶囊作为抗炎及免疫调节药主要用于类风湿性关节炎、口腔扁平苔藓的治疗,但其治疗机制尚未明确[59]。西帕依固龈液为没食子经提取加工制成的漱口液,主要成分没食子鞣质是一类水溶性多元酚类化合物,具有抗氧化、抑菌、抗炎、镇痛、抗肿瘤等多种生物活性,因此临床可联合西帕依固龈液治疗口腔扁平苔藓,见表3。

4.3 天然药物对口腔复发性阿弗他溃疡的防治复发性阿弗他溃疡是一种常见的口腔黏膜溃疡类疾病,具有周期性、复发性、自限性的特征,病因不明,有研究者提出是外源性感染因素和内源性诱导因素相互作用而致病[60]。目前国内外还没有根治的特效方法,局部应用糖皮质激素已成为治疗的一线药物。天然药物昆明山海棠在植物分类学上与雷公藤亲缘关系接近,其药理特性、临床应用也与雷公藤相似,有免疫抑制、抗炎和抗肿瘤的药理学基础,昆明山海棠片内服用于治疗复发性阿弗他溃疡,显示出较好的治疗效果[61],见表3。

5 总结与展望

综上所述,天然药物及其活性成分因具有广泛的抑菌、抗炎、免疫调节、抑制骨破坏和促进骨再生等药理特性,以及种类丰富、易于取材和安全性高的优势,在龋病、牙髓根尖周病、牙周炎、口腔黏膜感染性疾病的防治中得到广泛研究和应用,并取得良好的疗效。因此天然药物可成为防治口腔感染性疾病的潜在治疗药物。天然药物及其活性成分防治口腔感染性疾病的具体作用机制尚未明晰,缺乏临床研究和循证医学证据的支持,本课题组将继续聚焦天然药物及其活性成分防治口腔感染性疾病的相关研究,为天然药物对口腔感染性疾病的防治与应用奠定基础。