干扰素对帕金森病治疗作用的研究进展

朱彤 曾广红 周杰

【摘要】干扰素是一类具有调控免疫和抗病毒功能的多功能细胞因子，在全身性疾病中的作用显著，在中枢神经系统中发挥抗病毒及免疫调节等作用，但其可能通过影响炎症与免疫蛋白沉积等导致帕金森病（PD）的发病。近年来，越来越多的研究关注于干扰素对PD发病机制及症状的影响。本文主要就干扰素对PD发病机制及症状的影响进行综述。

【关键词】帕金森病；干扰素；神经系统

【中图分类号】R742.5【文献标志码】A【文章编号】1672-7770（2024）01-0099-03

Progress in study of therapeutic effect of interferon on Parkinsons disease ZHU Tong， ZENG Guanghong， ZHOU Jie. Department of Neurosurgery， The Second Clinical College of  Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author： ZHOU Jie

Abstract： Interferons are a group of multifunctional cytokines with immune and antiviral functions. They play important roles in systemic diseases， central nervous system antiviral and immunomodulatory roles. However， it may contribute to the pathogenesis of Parkinsons disease（PD） by affecting inflammation and immune protein deposition. In recent years， more and more studies have focused on the effect of interferon on the pathogenesis and symptoms of PD. This article reviewed the effects of interferon on the pathogenesis and symptoms of PD.

Key words： parkinsons disease; interferon; nervous system

基金項目：甘肃省卫生行业科研计划项目（GSWSKY2018-43）；联勤保障部队第九四〇医院研究生课题项目（2022yxky011）

作者单位：730030 兰州，兰州大学第二临床医学院神经外科（朱彤）；中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院神经外科（朱彤，曾广红，周杰）

通信作者：周杰

干扰素（interferons，IFNs）是一类具有调控免疫和抗病毒功能的多功能细胞因子，在全身性疾病中的作用已经被广泛研究，同时，IFNs 属于中枢神经系统研究领域，尤其在退行性神经系统疾病中，是研究热门的细胞因子之一。IFNs由Issacs等于1957年发现并命名［1］，是一种独特的细胞因子，研究发现，IFNs包括三个类型，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。三类干扰素的结构有很大差异，但都可以对宿主中病毒的复制进行干扰，其中，IFN Ⅰ型IFNs（IFNα，IFNβ，IFNε，IFNκ和IFNω）主要由先天免疫细胞表达，IFN Ⅱ型IFNs（IFNγ）主要由自然杀伤细胞或T细胞产生，IFN Ⅲ型IFNs（IFNλ）具有明显的细胞特异性，主要作用于上皮细胞表面［2］。IFNs既能维持机体正常的生理功能，也能保护机体组织抵御外来损伤。IFNs在功能上具有多效性，在组织上具有特异性，可以直接作用于神经元细胞，也可以通过调控胶质细胞而间接地影响神经元功能。因此，IFNs在中枢神经系统的发育、分化及中枢神经系统疾病的发生发展、治疗中发挥着重要的调控作用，包括阿尔茨海默病、帕金森病（Parkinsons disease，PD）及多发性硬化等。

1IFNs的诱导产生及生物学功能

IFNs主要由活化的免疫细胞诱导产生，具有抗菌、抗肿瘤功能及免疫调节活性，在炎症反应中广泛存在。机体应激反应时，模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）识别来自各种病原体的病原体相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），诱导免疫反应，从而导致IFNs调节因子家族被激活，调节IFNs的生成。这些PRRs包括多种Toll样受体（toll like receptor，TLR）、Nod样受体及RIG-I样解旋酶等［3］，其中TLR是研究最多的PRRs，尤其是TLR2的活化。除此之外，细菌驱动的强直性IFN-I反应依赖cGAS-STING通路，来自细胞外细菌的膜囊泡通过将细菌DNA传递到远端宿主细胞中来激活cGAS-STING-IFN-I轴［4］。

IFNs在细胞表面与IFN受体结合后发挥特定的生物学功能，Ⅲ型干扰素（IFN-λs）可以通过由IFN-λR1亚基和白细胞介素-10Rβ（interleukin 10Rβ，IL-10Rβ）组成的外源二甲基受体复合物发出信号，由于IL-10Rβ的低亲和力，这种三元复合物无法观察到稳定的结构，表现出独特的整体几何形 状，IL-10Rβ中的酪氨酸残基网络可以作为疏水锚点与IL-10家族的细胞因子相结合。Simpson等［5］研究发现，IFN-γ可以使巨噬细胞对TLR诱导的自噬敏感，其原理可能与凋亡相关基因BAX和BAK的抑制剂A1和MCL-1减少有关。IFNs也能够通过调控相关通路发挥功能，如IFN-I通过激活由IFNAR1和IFNAR2亚基形成的I型IFN受体（IFNAR）下游的JAK-STAT信号级联来发挥其生物活性，TNF-α能通过激活TNFR/IL-1途径和NF-κB信号传导来促进内皮细胞和成纤维细胞炎症因子的释放。

研究发现，干扰素可能会加重机体的损伤。在RNA病毒感染导致的肺部炎症中，IFN-λ通过诱导p53和抑制上皮增殖和分化来阻碍肺部修复，增加肺上皮细胞的损伤。转移性黑色素瘤通过释放高水平细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）转移至全身，早期激活的T细胞分泌IFN-γ增加了EV表面PD-L1的含量，PD-L1通过其细胞外的结构域与PD-1结合以抑制CD8+T细胞，促进肿瘤生长转移，与此相反，黑色素瘤细胞持续暴露在IFN-γ环境中，会导致黑色素瘤细胞表型去分化，β-连环蛋白活性降低，黑色素瘤患者的预后改善［6］。

2IFNs对PD的影响

PD是中国神经退行性疾病中的第二大疾病，其发病机制及病理特征十分复杂，目前尚未完全清楚。当前诊断PD的金标准是在死后病理检查中存在SNpc变性和路易小体。PD与年龄、性别、种族等多种因素相关，其中年龄对PD的发生发展起重要作用，随着老龄化的发展，中国PD的发病率呈逐年增加的趋势［7］。PD相关的研究证实，IFNs在PD患者黑质纹状体脑区存在着高表达，与PD的发病及自身机体防御作用有关，但具体的作用机制不清，有待进一步的研究。

近年来的研究结果显示，IFNs在神经系统中具有多种作用，从多个方面影响中枢神经系统疾病，尤其是PD的发生、发展及治疗。IFNs能够诱导小胶质细胞产生免疫因子，与α-突触核蛋白异常蓄积共同作用诱导神经炎症的进展，抑制神经干细胞的分化，同时可能是PD患者意识障碍产生的机制之一，但IFNs对PD患者肢体运动障碍未见明显影响。

2.1IFNs与PD神经炎症及自身免疫反应PD患者的血清显示，许多促炎细胞因子水平升高，E3泛素连接酶帕金（PARK2，也称为PRKN）和蛋白激酶PINK1（也称为 PARK6）的突变与常染色体隐性青少年帕金森综合征的发病有关，研究发现，PRKN编码Parkin和PINK1缺乏会导致线粒体自噬受损，从而导致线粒体DNA（mtDNA）的释放，引发炎症［8］。缺乏IFNAR1的小鼠表现神经炎症反应减弱，IFNAR1神经元中IFN-I信号传导的减少也提供了对半胱天冬酶-3介导的鱼藤酮诱导的细胞死亡的保护，IFN-γ敲除（IFN-γ / KO）小鼠L-DOPA治疗后不会出现星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，但IFN-γ不存在并不影响多巴胺能神经元的变性或运动障碍的进展［9］。

研究表明，PD相关的免疫反应能对神经元健康产生影响，免疫调节可作为PD的潜在治疗策略，PD中的炎症包括先天性和适应性免疫细胞的早期变化，这些变化在疾病期间随时间动态发展，导致患者的神经元变性和症状。CCF-mtDNA在PRKN / PINK1相关PD模型脑脊液中水平升高，通过ccf-mtDNA-cGAS-STING-IL6途径影响神经炎症［10］，干扰素基因（stimulator of interferon genes，STING）是I型INFs对PD模型胞质DNA反应的中枢调节因子。虽然cGAS-STING通路是正常人体内对抗微生物感染的主要防御机制之一，但自身DNA释放或泄露入胞质中可能是一系列INFs升高自身免疫性疾病的病因，耗竭STING可以降低PD模型小鼠血清中mtDNA突变及炎症因子的数目［11］。复亮氨酸重复激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）与PD的遗传性高度相关，是家族性PD中最常见的突变基因。PD相关激酶 LRRK2与感染中的IFN-γ反应和多巴胺能神经元丢失有关，在PD患者CD14单核细胞中，IFN-γ能诱导增强LRRK2的基因表达，LRRK2通过改变对脑细胞的先天免疫反应促进PD的发生［12］。致病性PD相关LRRK2突变G2019S可以使神经元对IFN-γ信号传导敏感，同时IFN-γ增强了LRRK2 G2019S依赖性AKT磷酸化和NFAT激活的负调节，从而增加了神经元对免疫激发的脆弱性［13］。

2.2INFs与氧化应激神经元中IFN-β可以调控线粒体的裂变，从而防止过量活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，参与和线粒体稳态相关的多巴胺能神经元细胞病理过程，是PD模型必不可少的神经保护机制之一。重组IFN-β治疗能够降低PD小鼠模型大脑中8-羟基脱氧鸟苷的含量，部分恢复PD小鼠部分神经元损失［14］。

2.3IFNs与神经干细胞神经多能干细胞移植可以挽救PD模型中的运动缺陷，在成人大脑中还可以修复特定回路和功能恢复，是PD治疗的前景［15］。IFN-γ诱导小胶质细胞M1样表型转化，INF-γ处理的小胶质细胞分泌的因子刺激神经干/祖细胞（neural stem/progenitor cells，NSPCs）分泌成星形胶质细胞，抑制神经发生和少突胶质生成，诱导NSPCs细胞凋亡［16］。

2.4IFNs与帕金森病痴呆帕金森病痴呆（Parkinsons disease dementia，PDD）是PD常见的症状，可以出现多种认知、神经精神、睡眠、运动和自主神经症状［17］。动物实验证实，长期注射IFN-γ的动物表现出海马神经减少，行为绝望，快感缺乏和认知障碍。这些表型可能与形态学变化、种群扩张、MHC Ⅱ和CD68上调以及促炎细胞因子和一氧化氮释放相关。抑制IFN-γ注射动物中的JAK / STAT1途径可以减轻实验组小鼠抑郁样行为和认知障碍［18］。IFN-γ启动诱导还可能减慢小胶质细胞的大量增殖和适度活化，这种机制可能是PDD的发病机制之一。

2.5IFNs与PD运动功能障碍IFNs与PD运动障碍之间并无显著联系，实验表明，野生型（wild type，WT）和IFN-γ敲除（IFN-γ/KO）小鼠之间的病变和L-DOPA诱导的运动障碍强度没有显著差异［9］。

2.6IFNs与α-突触核蛋白α突触核蛋白（α synuclein，α-Syn）在路易体中的异常聚集是PD的病理特征之一［19］，在特发性PD 中，病理性αSyn聚集体驱动氧化和硝化应激，可能导致基因组和线粒体DNA损伤。小胶质细胞可以刺激STING，PD患者黑质致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）中STING蛋白的上调与病理性αSyn积累显著相关，通过激活TANK结合激酶1（TANK binding kinase 1，TBK1）和转录因子干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）來启动其他信号级联，最终导致IFN-β的产生。IFN-γ在星形胶质细胞中通过TLR2，TLR3和TNF-α（IL-1β）增强α-Syn刺激和炎症结果，αSyn聚集体可以增加STING表达并增强典型STING激活［20］，IFN-γ参与α-Syn白神经毒性的诱导可能是启动和维持神经胶质激活所必需的，神经胶质激活是神经退行性疾病发病机制的潜在新神经毒性机制。α-Syn可以通过抑制MDM2（一种E3泛素连接酶）蛋白对IRF-1的泛素化修饰，从而导致IRF-1蛋白水平升高。因此，α-Syn和IFNs具有协同作用，可能共同促进了PD的发病。抑制IFNs的产生对特发性PD可能具有治疗作用。

3展望

日益增長的人口老龄化，使得PD的患病率逐年增多，其引发的社会防治问题已成为医务科研人员的工作热点。近几年部分研究表明，在神经炎症、自身免疫反应、α-突触核蛋白异常聚集及干细胞治疗等方面，INFs与PD密切相关，INFs是导致PDD的重要原因。但一些研究证明，INFs在PD氧化应激方面具有防御作用，INFs与PD运动障碍之间的关系尚不明确。 由于INFs的产生与PD的发病与治疗密不可分，因此对INFs的深入研究不仅有助于阐明PD的发病机制，并可能开发出PD治疗的潜在药物，同时对治疗中枢神经系统疾病有所帮助。

利益冲突： 所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

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（收稿2023-03-09修回2023-05-11）