宫颈大细胞神经内分泌癌伴抗利尿激素分泌异常综合征一例

赵雅琴，吴珍珍，郑长才，孙健豪，刘青

宫颈大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）是一种临床罕见的低分化神经内分泌肿瘤[1]，约占宫颈恶性肿瘤的0.087%～0.6%[2]。与鳞癌、腺癌相比，宫颈LCNEC 更容易发生淋巴管侵犯和淋巴结受累，易早期局部扩散、复发及远处转移[3-4]，恶性程度高、预后差。其临床表现与其他类型宫颈癌相似，主要为宫颈肿物及异常阴道出血、流液，仅极少数患者可出现神经内分泌症状[2,5]，如低血糖、库欣综合征和抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）等，多为个案报道。SIADH 是指内源性抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌过多或活性增加，使体内水排泄障碍，导致出现水潴留、尿钠排泄增加及稀释性低钠血症等表现的综合征[6]，多见于肺部疾病，尤其是小细胞肺癌[7]，较少发生于妇科肿瘤，且其临床表现多样，易被临床忽视或诊治不当而导致严重的不良结局，一方面，重度低钠血症可导致认知障碍、癫痫、昏迷甚至死亡；另一方面，补钠过快可导致渗透性脱髓鞘综合征、进行性加重的意识障碍及不可逆的脑损伤。回顾性分析甘肃省妇幼保健院（我院）收治的1 例妊娠合并宫颈LCNEC 伴SIADH 患者的诊治经过，为临床诊疗提供思路。

1 病例报告

患者 女，30 岁，因停经35+1周，间断阴道出血半个月余，于2021 年9 月9 日收住我院。孕2 产0，2018 年因计划外妊娠人工流产1 次。既往无相关病史及内外科合并症。入院行人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）检测回报：HPV18阳性。宫颈活检病理回报：LCNEC。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：宫颈占位（7.9 cm×5.6 cm×4.2 cm），考虑宫颈癌；双侧宫旁脂肪间隙及阴道穹窿壁受侵，双侧髂内外血管旁多发转移性增大淋巴结，较大者3.4 cm×2.5 cm。血生化检查示：Na+129 mmol/L（参考值：135～145 mmol/L），Cl－100 mmol/L（参考值：96～110 mmol/L），血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）1.3 mmol/L（参考值：2.14～7.14 mmol/L），肌酐（creatinine，Cr）26 μmol/L（参考值：44～106 μmol/L），血尿酸（blood uric acid，BUA）177 μmol/L（参考值：89～357 μmol/L）。肿瘤标志物检查示：鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）1.46 μg/L，糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）15.47 U/mL，甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）263.5 μg/L。入院诊断：①妊娠合并宫颈LCNEC ⅢC1（r）期；②妊娠35+1周，孕2 产0；③低钠血症（轻度）。经多学科讨论，制定治疗方案为：剖宫产终止妊娠后行PE 方案（顺铂100 mg，D1+依托泊苷150 mg，D1～D3，每3 周为1 个周期）静脉化疗3 个周期，待子宫切口愈合后行同步放化疗。

2021 年9 月10 日行子宫下段剖宫产助娩一男婴，体质量2 520 g，出生后1 min、5 min Apgar 评分分别为9 分和10分。2021 年9 月18—20 日行第1 周期PE 方案静脉化疗（顺铂100 mg，D1；依托泊苷150 mg，D1～D3）。患者于2021 年9月20 日22 时静脉输注水化液时突发口吐白沫伴烦躁不安，继而出现四肢抽搐、意识不清。生命体征：体温36.8 ℃，心率99 次/min，呼吸28 次/min，血压137/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度0.97（鼻导管吸氧，氧流量3 L/min）；查体见双侧瞳孔对光反射减弱。动脉血气分析示：pH 7.18，二氧化碳分压[p（CO2）]22 mmHg，氧分压[p（O2）]108 mmHg，乳酸（Lactic acid，Lac）8.1 mmol/L，HCO3－8.2 mmol/L，碱剩余（BE）-20.2 mmol/L。血生化检查示：Na+101 mmol/L，Cl－70 mmol/L，K+3.54 mmol/L，血糖（blood glucose，Glu）6.77 mmol/L，BUN 1.1 mmol/L，BUA 161 μmol/L，Cr 15 μmol/L。诊断：重度低钠血症；低氯血症；失代偿性酸中毒（代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒）。给予镇静镇痛（安定10 mg 肌内注射、丙泊酚60 mL 以15 mL/h 深静脉泵入）、补钠（复方氯化钠注射液500 mL 静脉滴注，3%氯化钠注射液250 mL 以300 mL/h 深静脉泵入）、补钾（氯化钾注射液1 g/h 深静脉泵入）、降颅压（甘露醇80 mL静脉滴注）、纠正酸碱失衡（5%碳酸氢钠注射液100 mL 静脉滴注）、气管插管呼吸机辅助呼吸等抢救措施。共计补钠5.9 g（氯化钠11.75 g、碳酸氢钠5 g）。2 h 后复测血气分析示：Na+106 mmol/L，颅脑CT 平扫未见异常。继续深静脉泵入3%氯化钠，每小时复测血气分析并调整补液速度，以血清Na+升高0.5～1 mmol/L/h，24 h 血清Na+升高≤10 mmol/L 为原则进行补钠。2021 年9 月21 日血浆皮质醇、血清生长素、胰岛素样生长因子和促肾上腺皮质激素正常，24 h 尿Na+243 mmol，2021年9 月22 日拔管恢复自主呼吸，患者神志清楚。治疗过程中血Na+水平波动范围如下：2021 年9 月21 日为101～112 mmol/L，2021 年9 月22 日为113～120 mmol/L，2021 年9 月23 日为117～124 mmol/L，2021 年9 月24 日为122～131 mmol/L。

此后患者长期高钠饮食，每日口服10%氯化钠15 mL。于2021 年10 月12 日行第2 周期PE 方案静脉化疗，血Na+波动于121～130 mmol/L。2021 年11 月10 日复查盆腔MRI：宫颈病灶较前缩小，大小4.1 cm×3.4 cm×3.7 cm，双侧髂内外血管旁多发转移性增大淋巴结部分较前缩小，较大者2.7 cm×2.8 cm×4.8 cm。于2021 年11 月10 日行第3 周期PE 方案静脉化疗，2021 年11 月12 日再次出现乏力、恶心、呕吐，无意识丧失、抽搐，血Na+119 mmol/L，再次复查甲状腺功能、血浆皮质醇、血清促肾上腺皮质激素、颅脑和垂体MRI 检查均未见异常，给予口服托伐普坦片15 mg/d 联合静脉补钠治疗（方案同前），2021 年11 月15 日开始血Na+恢复正常水平（138～144 mmol/L）。于2021 年11 月17 日—12 月31 日行同步放化疗，放疗采用容积弧形调强放射技术，95%等剂量曲线包绕计划靶区（planning target volume，PTV），6MV-X 线，PTV 处方剂量为DT 5 040 cGy，共放疗28 次，对于盆腔MRI 提示有转移性增大淋巴结的部位，额外增大处方剂量5 680 cGy。2022年1 月18—28 日行三维腔内后装放疗4 次，高危临床靶区（HR-CTV）600 cGy/f，中危临床靶区（IR-CTV）500 cGy/f。同期予以PE 方案化疗3 个周期，期间血清Na+水平正常。

治疗结束后定期随访，2022 年8 月盆腔MRI 提示右侧髂内外血管旁多发增大淋巴结，考虑肿瘤复发，较大者大小约1.0 cm×1.3 cm，给予局部放疗。2022 年10 月正电子发射计算机体层成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）提示全身广泛转移，行腹股沟淋巴结穿刺活检明确为肿瘤复发。给予免疫治疗（信迪利单抗0.2 g，D0）+靶向治疗（第1 周期为贝伐珠单抗300 mg，D0；第2、3 周期为安罗替尼12 mg，1 次/d，口服2 周停1 周）+TP 方案（白蛋白紫杉醇300 mg，D1+顺铂D1 40 mg，D2～D3 30 mg）静脉化疗3 个疗程，化疗3 个周期后因Ⅳ度骨髓抑制、体能状况差，无法耐受抗肿瘤治疗而终止治疗，期间血Na+正常。2023年5 月出现嗜睡、意识不清，继发分布性休克、低钠血症（血Na+125 mmol/L）、代谢性酸中毒、凝血功能障碍、肝肾功能不全，因放弃治疗于家中病故。

2 讨论

SIADH 是低钠血症最常见的原因，可见于中枢神经系统及肺部疾病等，亦可作为副肿瘤综合征而发生于肿瘤患者[7]。在肿瘤合并低钠血症的患者中，约60%为SIADH[8]，其低钠血症可通过手术、放疗和化疗等抗肿瘤治疗而得到改善[9]。若肿瘤化疗期间持续存在低钠血症，需谨慎分析其原因：最常见于化疗效果不佳，肿瘤进展导致ADH 分泌增加；也可见于化疗效果良好，肿瘤组织短期内大量坏死而导致ADH 释放增加[7]。需要注意的是，有研究显示低钠血症是肿瘤预后不良的独立危险因素[10-11]，及时治疗低钠血症可能改善肿瘤患者的预后[7]。

2.1 SIADH 的诊断SIADH 是在1957 年由Schwartz等[6]首次报道，其临床表现与低钠血症的程度及发病速度有关，早期表现缺乏特异性，严重者可出现认知障碍、癫痫、昏迷，甚至死亡[12]。SIADH 的诊断是一个排除性诊断，主要诊断标准如下[13]：①血Na+降低（＜135 mmol/L）伴相应的低血浆渗透压；②尿钠自发性升高（不使用利尿剂的情况下＞40 mmol/L）伴尿渗透压升高；③存在相关病史，如恶性肿瘤、特殊用药史和肺部疾病等；④排除心力衰竭、肝硬化和肾病综合征等疾病，甲状腺、肾上腺和垂体功能正常；⑤其他辅助指标如BUA ＜200 μmol/L，BUN ＜4.5 mmol/L，Cr＜80 μmol/L；⑥输入0.9%氯化钠注射液不能纠正低钠血症，限水治疗可改善低钠血症。

本例患者诊断为宫颈LCNEC，化疗期间出现重度低钠血症（血Na+101 mmol/L），伴血浆渗透压降低[根据血浆渗透压=2×（Na++K+）+Glu+BUN，算得血浆渗透压为216.95 mmol/L]，血容量正常[中心静脉压8～10 cmH2O（1 cmH2O=0.009 8 kPa）]，无心力衰竭、肝硬化、肾病综合征及甲状腺、肾上腺功能异常等病史，颅脑及垂体MRI 未见明显异常，尿钠升高、BUA＜200 μmol/L、BUN＜4.5 mmol/L、Cr＜80 μmol/L，SIADH 诊断明确。

2.2 SIADH 的发生原因目前已知的SIADH 的致病因素包括恶性肿瘤、肺部疾病、神经系统疾病及顺铂等特殊用药史等[12,14]。本例患者入院时即存在轻度低钠血症，考虑系宫颈LCNEC 分泌ADH 导致的副肿瘤综合征，而化疗期间出现的重度低钠血症可能与以下4 个方面原因有关：①化疗期间神经内分泌肿瘤组织大量坏死释放ADH；②顺铂有肾毒性，化疗期间大量补液、水化加重了低钠血症；③顺铂本身可能导致低钠血症[15]，据文献报道，顺铂化疗后出现低钠血症的比例高达4%～10%[16]，其原发肿瘤有尿路上皮癌[17]、食管癌[18]、妊娠滋养细胞肿瘤[16]和宫颈癌[8]等；④化疗期间恶心、呕吐诱发ADH 分泌增加[9]。

2.3 本例患者治疗经验及不足根据《欧洲低钠血症诊疗临床实践指南》，SIADH 的一线治疗是限制液体摄入，二线治疗包括尿素摄入（0.25～0.50 g/d）、低剂量袢利尿剂和口服氯化钠[19]。近年来有研究证实选择性血管加压素V2 受体拮抗剂治疗SIADH 亦具有良好的有效性和安全性[20]。而积极治疗原发病是治疗SIADH 的根本。在临床工作中，需根据临床表现的严重程度及发病时间来选择恰当的治疗方案[19]。对于有癫痫发作、惊厥、昏迷等严重症状的患者，推荐立即静脉输注3%氯化钠注射液，每20 min监测血Na+浓度，直到血Na+浓度增加5 mmol/L，同时给予呋塞米利尿治疗，此后根据血Na+程度及症状改善情况，缓慢补钠至安全范围，使血钠升高0.5～1.0 mmol/（L·h），前24 h 升高不超过10～12 mmol/L，将血Na+控制在125～130 mmol/L，同时注重限制水摄入、适当增加盐的摄入，也可口服选择性血管加压素V2 受体拮抗剂（托伐普坦）[20]。

本例患者化疗期间出现重度低钠血症，给予3%氯化钠深静脉泵入，2 h 后血Na+升高5 mmol/L，症状迅速改善，后继续深静脉泵入3%氯化钠注射液，每小时复查血气分析，使血Na+升高0.5～1 mmol/（L·h），24 h 后血Na+升高至113 mmol/L，前24 h 共上升12 mmol/L，后血Na+逐渐升高并控制在122～131 mmol/L，未出现渗透性脱髓鞘综合征。诊疗过程存在的不足之处：①临床医生对于宫颈神经内分泌癌分泌激素的功能认识不足，回顾该患者，肿瘤期别已进展至Ⅲ期，若能针对妊娠期低钠血症进行详细的问诊、查体、化验，可能有助于更早期发现肿瘤，改善预后；②对于怀疑SIADH 的患者，应查抗利尿激素水平以协助诊断；③SIADH 患者的水钠调节能力较差，化疗期间大量补液增加了纠正低钠血症的难度。2023 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）宫颈癌临床实践指南推荐宫颈神经内分泌癌首选PE 方案化疗，若顺铂不耐受，可使用卡铂[21]。因此，对于PE 方案静脉化疗期间出现SIADH 的宫颈LCNEC 患者，可考虑采用依托泊苷+卡铂方案化疗[22]。

综上，宫颈LCNEC 是一种低分化的神经内分泌肿瘤，可能因分泌ADH 而导致SIADH，部分患者以低钠血症引起的倦怠乏力、厌食恶心为首要表现，在整个治疗期间须充分关注其血浓度。对于宫颈LCNEC 合并低钠血症者，应首先考虑SIADH 可能，及时根据血浆渗透压、循环血量作出初步诊断，并尽快完善ADH 水平、肝肾功能、尿渗透压、心功能、甲状腺、肾上腺和垂体功能等检查以明确诊断，给予规范化治疗。对于宫颈LCNEC 合并SIADH 患者，绝大多数低钠血症会在肿瘤消失后完全缓解，但可能随着肿瘤的复发而再次复发，因此在其治疗后的随访过程中，可将血Na+浓度作为随访指标之一，若肿瘤复发，应警惕低钠血症复发的可能。