蛋白质翻译后修饰在子痫前期发病机制中的研究进展

陈嘉颖，冯亚玲

子痫前期（preeclampsia）是妊娠期特有的疾病，通常在妊娠20 周后出现高血压、蛋白尿和（或）伴全身各靶器官功能紊乱等临床表现[1]，发病率约占所有妊娠并发症的3%～5%[2]。子痫前期是导致孕产妇和围产儿死亡的常见原因，全球每年因子痫前期死亡的孕产妇达76 000 例，胎儿（新生儿）则高达500 000例[3]。然而，对于重度子痫前期并发靶器官损害的患者最有效的治疗措施是终止妊娠。子痫前期的危险因素包括孕妇年龄≥40 岁、多胎妊娠、妊娠前体质量指数（body mass index，BMI）≥35 kg/m2和吸烟史等[4]。尽管子痫前期的发病机制尚未完全阐明，但已有研究表明，其可能与胎盘缺血缺氧、氧化应激、血管内皮损伤及炎症反应等因素有关[5]。由于子痫前期的异质性，其发病不仅与遗传因素有关，还与妊娠期饮食、环境因素等非遗传因素有关。近年来，蛋白质翻译后修饰（post-translational modification）成为备受关注的研究领域，而其与疾病发病的非遗传因素密切相关。在生理及病理条件下，蛋白质翻译后修饰能通过影响蛋白质的活性、稳定性、定位以及信号转导等调控功能蛋白的活化、转位、组装等过程，进而影响蛋白质功能的多样性。目前，已有研究表明蛋白质翻译后修饰与多种疾病的发生有关，但其在子痫前期发病中的研究较少，有待进一步探讨。现就常见的蛋白质翻译后修饰，如磷酸化（phosphorylation）、乙酰化（acetylation）、糖基化（glycosylation）、泛素化（ubiquitination）和乳酸化（lactylation）等修饰在子痫前期发病中的研究予以综述，为探索子痫前期的发病机制提供新的研究视角。

1 蛋白质翻译后修饰概述

蛋白质是由氨基酸组成的高分子化合物，在执行和调控细胞的生命活动中发挥重要作用。通常蛋白质在转录和翻译后仍需进行不同程度的加工和修饰，以实现其特定的功能。蛋白质翻译后修饰是指通过在一个或多个氨基酸残基上添加修饰基团或水解特定基团的共价加工过程，以改变蛋白质的空间构象与功能，对调控机体多样化的生命活动有着重要作用。目前已知的蛋白质翻译后修饰多达400 余种，主要包括磷酸化、乙酰化、糖基化、泛素化和甲基化（methylation）修饰，以及最近发现的乳酸化、丙二酰化（malonylation）和琥珀酰化（succinylation）修饰等。蛋白质翻译后修饰是一个动态过程，在不同的条件下可能会发生改变，并且这些改变是可逆的。异常的蛋白质翻译后修饰可诱导多种疾病的发生，这一现象已在癌症中得到证实[6]。子痫前期是一种与缺氧应激相关的妊娠代谢性疾病，推测在缺氧条件下，蛋白质的翻译后修饰可能会受到影响，导致蛋白质功能异常，进而诱发子痫前期。因此，深入探究蛋白质翻译后修饰与子痫前期的关系，有助于更全面地阐明子痫前期的发病机制，且蛋白质翻译后修饰的可逆性有望为子痫前期的防治提供新的策略。

2 蛋白质翻译后修饰与子痫前期

2.1 蛋白质磷酸化修饰蛋白质磷酸化修饰是一种重要的调节蛋白质活性的方式，通过蛋白激酶催化，将腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）中的磷酸基团转移至底物蛋白质的氨基酸残基上[7]。真核生物体内存在成千上万个蛋白质磷酸化位点，约有30%的蛋白质会发生磷酸化修饰。蛋白质中最常发生磷酸化修饰的氨基酸有苏氨酸、丝氨酸和酪氨酸。

p38 丝裂原激活的蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）是MAPK 家族的成员之一，在受到理化因子、生物因子或细胞因子刺激时，p38 MAPK 的丝氨酸/苏氨酸残基会发生磷酸化修饰，并激活为磷酸化p38 MAPK（phosphoryla p38 MAPK，P-p38 MAPK）[8]。p38 MAPK、信号转导及转录活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、Yes 相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）等蛋白质磷酸化修饰可能与子痫前期的发病相关。郭辉[9]研究发现，相比正常孕妇，子痫前期患者胎盘中P-p38MAPK 的表达明显升高，这可能是由于子痫前期引起的缺氧应激导致p38MAPK 大量表达并发生磷酸化修饰，从而诱发中性粒细胞的炎性反应和血管内皮细胞的损伤。STAT3 能通过调控凋亡和侵袭相关基因的转录影响胎盘滋养层细胞的侵袭能力，且STAT3 的磷酸化激活程度与滋养层细胞的增殖和侵袭能力呈正相关[10]。Hu 等[11]研究发现，子痫前期患者胎盘中微小RNA-21 的表达增加，其通过抑制蛋白磷酸酶2A 的Bβ 调节亚基（protein phosphatase 2A Bβ，PP2A Bβ）的活性促使YAP 去磷酸化，从而导致细胞增殖和凋亡失衡，促使子痫前期的发生。

2.2 蛋白质泛素化修饰蛋白质泛素化修饰是指通过泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素连接酶（E3）的级联酶促反应，将含有76 个氨基酸残基的一个或多个泛素分子的羧基末端与蛋白质赖氨酸残基位点相结合的过程。泛素、E1、E2、E3、蛋白酶体及其底物蛋白质构成了泛素－蛋白酶体系统（ubiquitinproteasome system，UPS），该系统通过调控蛋白质的降解维持细胞内蛋白质的稳态[12]。作为重要的蛋白质翻译后修饰方式，泛素化在细胞增殖、凋亡、自噬、DNA 损伤修复以及免疫应答等多种生理过程中发挥关键作用。UPS 在妊娠的建立和维持过程中具有重要作用，其参与调控胚胎滋养层细胞、蜕膜基质细胞和蜕膜免疫细胞的增殖、迁移和凋亡等生理活动[13]。

转录因子Snail 能促使绒毛外滋养层细胞发生上皮－间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）并获得迁移和浸润能力[14]。Wu 等[15]研究发现，子痫前期患者胎盘组织中β-转导重复蛋白E3 泛素蛋白连接酶（β-transducin repeat containing E3 ubiquitin protein，β-TrCP）的表达增加，其通过介导下游底物Snail 发生泛素化降解，抑制滋养层细胞的EMT 过程，导致滋养层细胞浸润不足和胎盘血管重塑异常。FUN14 结构域包含蛋白（FUN14 domaincontaining protein，FUNDC）的泛素化修饰可抑制缺氧导致的线粒体自噬反应，进而减轻滋养层细胞的氧化损伤。而Chen 等[16]研究发现，子痫前期患者胎盘滋养层细胞中FUNDC 的泛素化水平较低。胶质细胞缺失因子1（glial cells missing homolog 1，GCM1）是一种转录因子，在胎盘滋养层细胞中表达，通过调控胎盘生长因子和人合胞素-1（Syncytin-1）促进滋养层细胞的融合及血管生成，对维持胎儿的正常生长至关重要。Chiang 等[17]研究发现，子痫前期患者胎盘组织中GCM1 表达减少，这可能是由于FBW2（Fbox and WD repeat domain containing protein 2）介导GCM1 发生泛素化降解，从而导致胎盘功能受损并诱发子痫前期的发生。

2.3 蛋白质乙酰化修饰蛋白质乙酰化修饰是通过乙酰基转移酶将乙酰基团从乙酰基供体转移到蛋白质的氨基酸残基上。乙酰化修饰主要分为发生在蛋白质氨基端的乙酰化修饰和发生在蛋白质赖氨酸上的乙酰化修饰。这种修饰方式在调控基因转录、蛋白质活性及代谢过程中都发挥着重要作用，并可能参与人类疾病的发展过程[18]。

Zhang 等[19]研究发现，重度子痫前期患者胎盘滋养层细胞中组蛋白H3 第27 位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac）修饰显著增加，而正常足月妊娠患者则呈下调趋势。此外，Hu 等[20]的研究也发现，急性缺氧可能会增加滋养层细胞组蛋白乙酰化修饰，而慢性缺氧则可能减少该修饰。这表明不同程度的缺氧可能引发组蛋白乙酰化修饰的不同变化，从而影响子痫前期的发生发展。Xiong 等[21]研究表明，沉默信息调节因子1（sirtuin 1，SIRT1）具有抗衰老的功能，其可通过调控波形蛋白（vimentin）的乙酰化修饰增强滋养层细胞的侵袭性。α-辅肌动蛋白4（α-actinin-4，ACTN4）是维持细胞骨架完整性、调节细胞运动的重要蛋白质[22]。Shangguan 等[23]研究发现，与正常孕妇相比，子痫前期患者胎盘组织中ACTN4 多个赖氨酸乙酰化位点（lysine acetylation，Kac）的相对丰度下调，这表明ACTN4 的赖氨酸乙酰化修饰可能与子痫前期的发病有关，但具体机制仍需进一步研究。

2.4 蛋白质糖基化修饰蛋白质糖基化修饰是指在糖基转移酶的催化下，糖类分子与特定蛋白质氨基酸残基共价结合的过程，这是蛋白质翻译后最常见的修饰之一，其中最常见的有N-糖基化修饰和O-糖基化修饰。糖基化修饰对调控蛋白质折叠、靶向转运、细胞定位、细胞间信号传递、细胞迁移、增殖及分化等都起着至关重要的作用[24]。异常的蛋白质糖基化修饰与多种疾病密切相关，如自身免疫性疾病、肿瘤和炎症性疾病等。

Flood-Nichols 等[25]发现，孕妇血浆蛋白糖基化修饰可能会降低单核细胞与内皮细胞的黏附能力。尤其是重度子痫前期患者血浆蛋白的糖基化修饰异常减少会显著增强单核细胞的黏附能力，加重子痫前期患者的炎症反应。Dos Passos Junior 等[26]研究发现，在缺氧条件下胎盘组织中蛋白质O-乙酰葡萄糖胺基化（O-GlcNAcylation）修饰减少而导致对葡萄糖的摄取受阻。在重度子痫前期患者胎盘组织中，OGlcNAcylation 修饰水平降低，同时蜕膜组织中葡萄糖转运体1（glucose transporter 1，GLUT1）含量也减少，这可能会引发糖酵解代谢紊乱，诱发子痫前期[27]。此外，Herghelegiu 等[28]研究表明，高度糖基化的人绒毛膜促性腺激素（hyperglycosylated-human chorionic gonadotropin，H-hCG）能促进绒毛外滋养层细胞的蜕膜和螺旋动脉重塑，避免子痫前期的发生。

2.5 蛋白质乳酸化修饰蛋白质乳酸化修饰是由Zhang 等[29]研究发现的一种由缺氧和乳酸诱导的新型表观遗传修饰。蛋白质乳酸化修饰是指在细胞代谢过程中乳酰基与蛋白质赖氨酸残基共价结合的过程，其在调控蛋白质的结构与功能、细胞代谢以及炎症反应等过程中都发挥着重要作用。

Li 等[30]研究表明，在慢性缺血缺氧状态下，子痫前期患者胎盘组织的乳酸含量、乳酸脱氢酶活性以及组蛋白的整体乳酸化水平均明显高于正常孕妇。该研究通过缺氧诱导人滋养层来源细胞系（HTR-8/SVneo）和人妊娠早期绒毛外滋养层细胞系（TEV-1）细胞产生乳酸，生成的乳酸促使组蛋白发生乳酸化修饰，并且这种乳酸化修饰能够上调胎盘组织中纤维化相关基因纤维连接蛋白1（fibronectin 1，FN1）和SERPINE1（Serpin Family E Member 1），促使胎盘组织发生纤维化，诱发子痫前期[30]。然而目前关于蛋白质乳酸化修饰与子痫前期发病机制的研究较少，需要进一步探索。

2.6 其他蛋白质翻译后修饰除了前述的蛋白质翻译后修饰，最近的研究还揭示了一些新型的翻译后修饰方式，如蛋白质的丙二酰化修饰。Zou 等[31]研究发现了赖氨酸丙二酰化修饰，这是一种在进化中高度保守的酰基修饰形式，参与多种重要的生理过程，包括代谢调控、炎症以及免疫调节等。Bruning 等[32]研究表明，蛋白质丙二酰化修饰与血管生成和炎症反应等生理过程相关，该研究通过敲除脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）抑制内皮细胞增殖，进而阻碍血管生成。然而，关于蛋白质丙二酰化修饰在子痫前期中的研究尚未见相关报道。另外，有关琥珀酰化、棕榈酰化和腺苷酸化等其他新型蛋白质翻译后修饰的研究尚处于起步阶段，且在可查阅的文献中这些修饰在子痫前期发病机制中的作用也未见相关研究，因此这些新发现的蛋白质翻译后修饰在子痫前期中的作用机制有待进一步探讨。

3 结语与展望

子痫前期中多种蛋白激酶、信号转导蛋白和转录因子都存在翻译后修饰，如磷酸化、乙酰化、糖基化、泛素化和乳酸化修饰等，这提示蛋白质翻译后修饰是子痫前期发生发展的重要分子机制。需要指出的是，本文仅局限于蛋白质翻译后修饰相关分子在子痫前期胎盘组织和滋养层细胞中的表达现象，具体的调控机制有待深入研究，且并未涉及不同的蛋白质翻译后修饰形式之间是否存在相互协同或竞争关系。由于蛋白质翻译后修饰存在可逆性的特征，因此蛋白质翻译后修饰作为靶点治疗子痫前期具有可行性，值得进一步深入研究。