肿瘤电场治疗脑胶质瘤的临床研究进展

宋昆 陈灵朝 秦智勇

秦智勇，复旦大学附属华山医院神经外科副主任，主任医师，中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专家委员会候任主任委员、中国医师协会第二届脑胶质瘤专业委员会副主任委员，中国胶质瘤协作组第四届副组长、中国胶质瘤医疗质量控制专家委员会副主委。2000年获复旦大学博士学位；2004年12月—2006年1月在美国密西根大学医学中心从事博士后研究。对中枢神经系统肿瘤显微外科手术有较丰富的经验，尤其是胶质瘤等恶性肿瘤的个体化综合治疗及新型物理治疗方式研发。

作为主要负责人完成国家卫健委课题（1项）、上海市科委课题（1项）、国家自然科学基金面上项目（1项）。曾获“上海科技进步奖三等奖”“教育部科技进步奖二等奖”“中华医学科技奖二等奖” “上海医学科技奖一等奖”等。发表论文50余篇，其中SCI论文20余篇，在国际上首先报告新发中国胶质母细胞瘤肿瘤电场治疗临床研究结果。参编“现代神经外科学”“神经外科手术技巧”等专著。作为主要骨干参编 （编译）“中国脑胶质瘤诊断和治疗指南”“NCCN指南-中枢神经系统肿瘤”“胶质母细胞瘤的肿瘤电场治疗专家共识”“中枢神经系统转移瘤诊疗指南”。作为副主编编写 “神经系统肿瘤病例析评”、《中国脑胶质瘤临床管理指南》《脑胶质瘤诊疗规范临床解读》等。

作为主要负责人连续11年主办国家级继续教育项目“全国胶质瘤诊断治疗学习班”；连续两年主办国家级继续教育项目“WHO中枢神经系统肿瘤分类指南规范化临床应用讲习班”。

作者单位：200040 上海，复旦大学附属华山医院神经外科

通信作者：秦智勇

肿瘤电场治疗（tumor treating fields，TTFields）是一种新兴的肿瘤治疗方案，通过产生中频、低场强的交变电场，作用于增殖的肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用，具有无创伤，副作用小等特点，是继手术、放疗、药物治疗之后的第四种癌症治疗方法［1-4］。胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常见的原发性颅内恶性肿瘤，具有生存期短、易复发等特点。采用Stupp标准方案治疗新诊断GBM患者，患者的中位总生存期（overall survival，OS）约为14.6个月［5］，而在辅助化疗阶段加入TTFields时，患者的OS可以延长到20.9个月［6］。基于TTFields在GBM领域的一系列研究，该方案目前已在国内外获批用于治疗新诊断和复发GBM，同时TTFields也在恶性胸膜间皮瘤和肺癌等肿瘤中持续开展临床研究［7］。

1TTFields的作用机制

TTFields具有多种抗肿瘤机制，其中最重要也是最早明确的机制是肿瘤细胞增殖过程中对有丝分裂的干扰［8］。带负电荷的电子有向正极移动的特性，在均匀的交变电场中，带电粒子会根据电场频率在电场间来回震荡，在不均匀的交变电场中则会因整体受力作用向场强高的地方移动，称为介电泳效应。在有丝分裂中期，TTFields破坏肿瘤细胞中微管的组装，导致异常的有丝分裂纺锤体形成［3，9］；在分裂后期，TTFields干扰纺锤体在分裂沟的排列，导致细胞起泡、有丝分裂失败和非对称染色体分离［4，10］；在分裂末期，由于介电泳效应，分裂细胞中的极性细胞器和大分子被推向电场强度较高的区域（分裂沟），进一步干扰有丝分裂，最终导致细胞死亡［3-4］。除干扰有丝分裂外，TTFields还可以改变细胞骨架的组织和动力学，破坏肿瘤细胞的运动和迁移［11］，激活免疫系统并引起下游抗肿瘤免疫反应［12］以及下调DNA损伤修复相关重要基因的表达［13-14］。TTFields的多种抗肿瘤机制也为TTFields联合放疗、化疗、免疫治疗和抗血管治疗提供了理论基础。

2TTFields的临床研究

TTFields的首次人体试验是EF-02研究［15］。该研究纳入的患者肿瘤类型包括乳腺癌、恶性黑色素瘤、胸膜间皮瘤和GBM。患者接受100～200 kHz、场强0.7 V/cm的TTFields疗法2～4周，入组的6例患者中1例原发乳腺癌皮肤转移患者出现了部分缓解；TTFields的耐受性良好，依从性高达80%。唯一报告的不良反应是1级皮肤刺激，通过重新放置电极以及局部用皮质激素软膏可缓解该症状。这项试验证实了TTFields的安全性和临床可行性。在EF-07的GBM预试验中入组了10例新诊断GBM患者和10例复发性GBM患者［16-17］。新诊断GBM患者术后接受放疗及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）辅助化疗，在TMZ维持治疗的同时接受TTFields治疗，而复发GBM患者仅接受TTFields作为挽救性治疗。研究结果显示接受TMZ和TTFields联合治疗的新诊断GBM患者中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）为155周，中位OS超过39个月，远超同期对照患者中位PFS 31周以及历史对照患者OS约14.7个月；仅接受TTFields治疗的复发GBM患者中位疾病进展时间（time to disease progression，TTP）为26.1周，中位OS为62.2周，为历史对照中的两倍多。两组患者均未观察到TTFields相关的严重不良反应，唯一的TTFields相关不良反应为皮炎，且在局部激素药物使用或重新定位电极或治疗中终止后改善及完全消退。该研究初步证实了TTFields在新诊断和复发GBM患者治疗中的有效性和安全性。在EF-11的Ⅲ期临床研究中，Stupp等［18］进一步评估了TTFields在復发GBM患者中的疗效。该研究共入组了来自7个国家28家机构的237例既往接受过放疗的复发GBM患者，随机分组后有120例接受TTFields治疗，有117例接受医生选择的最佳化疗方案。结果显示与对照化疗组相比，TTFields组的死亡风险比（hazard ratio，HR）低于1.0，表明TTFields可能至少与化疗等效；TTFields组和对照组的中位PFS分别为2.2个月和2.1个月，中位OS分别为6.6个月和6.0个月，尽管无显著性差异，但该研究显示出TTFields的获益趋势，同时在TTFields组显示出更高的影像缓解率。在不良反应方面，与既往研究一致，TTFields组仅为头皮轻度至中度皮炎，而化疗组在胃肠道、血液学和感染性不良反应明显多于TTFields组。TTFields组患者的认知和情感功能更佳。在EF-11的事后分析中［19］，研究者发现使用TTFields/化疗超过1个月的患者中，TTFields组的患者相较于化疗组存在明显的生存获益（中位OS 7.8个月vs.6.0个月，P=0.009 3）；根据患者依从性分组（75%，18 h），依从性越高的患者OS越长（中位OS 7.7个月vs 4.5个月，P=0.042）。基于EF-11研究，TTFields疗法首次获批用于治疗复发性GBM。对于新诊断GBM患者，Stupp等［6，20］开展的EF-14的Ⅲ期临床研究，显示TTFields显著改善了患者生存。该临床研究共入组695例新诊断GBM患者，经过2∶1的随机分组，其中466例患者在TMZ维持治疗阶段接受了TTFields治疗，229例患者仅接受TMZ维持治疗。研究结果显示维持治疗阶段加入TTFields治疗的患者，中位PFS为6.7个月，中位OS为20.9个月；仅接受TMZ维持治疗的患者中位PFS为4.0个月，中位OS为16.0个月。两组患者在PFS和OS均具有显著性差异（P＜0.001），而不良反应总体发生率、分布和严重程度情况类似，TTFields组仅在皮肤不良反应方面发生率更高，52%的患者出现轻度至中度皮肤不良反应，2%的患者出现严重（3级）皮肤不良反应。EF-14也进行了多项事后分析［21-23］，其中依从性分析显示，当患者依从性超过90%（每天佩戴22 h以上）时，患者的5年生存率达到了29.3%；依从性≥75%是OS的独立预测因素。基于EF-14研究数据，TTFields疗法已获批用于新诊断GBM患者的治疗。

3TTFields的真实世界验证

自TTFields疗法获批上市后，国内外已有多项研究在真实世界验证了该疗法的安全性和有效性。施文寅等［24］对2011年10月—2019年2月的11 029例脑肿瘤患者使用TTFields的上市后真实世界安全性数据进行了汇总分析，其中包括53%的新诊断GBM患者和39%的复发GBM患者。根据当时的世界卫生组织分类标准，还包含了部分间变性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤患者以及其他脑肿瘤患者。患者大多数是成年人（73%），也包含老年患者（26%）和儿童（1%）。最常见的TTFields治疗相关的不良反应为皮肤反应，且大多数皮肤不良反应都是轻度/中度且可控制的，仅有27例（＜1%）患者发生了TTFields治疗相关的严重皮肤不良反应。所有患者亚组中，只有0～1% 的患者发生TTFields治疗相关的生活质量（quality of life，QOL）下降。Goldman等［25］分析了81例TTFields在兒童恶性脑肿瘤患者的上市后安全性数据，肿瘤类型包括间变性星形细胞瘤、间变性室管膜瘤、GBM、非典型脑膜瘤、多形性黄色星形细胞瘤和其他高级别胶质瘤等。儿童患者无论按年龄分层或按诊断分层安全性保持一致，均未发生TTFields治疗相关的严重不良反应。Oberheim-Bush等［26］分析了TTFields上市后监测数据中的156例接受了脑室-腹腔（ventriculo-peritoneal，VP）分流术的GBM患者的安全性数据发现，对于脑积水需行VP分流术的GBM患者，联合TTFields的安全性良好，不良反应可控，未发现新的安全性问题。TTFields的有效性也在真实世界中得到了验证。EF-19研究［27］比较了真实世界登记的复发GBM患者单独使用TTFields与医生选择标准治疗的有效性与安全性。意向性治疗人群中TTFields单一治疗复发GBM与医生选择标准治疗人群的OS获益相当（7.4个月vs 6.4个月），符合方案集人群的OS获益显著优于医生选择标准治疗人群（8.1个月 vs 6.4个月）。TTFields组的不良事件发生率为67%，低于标准治疗组的95%。从2004年8月—2021年8月期间布拉格Na Homolce医院接受TTFields治疗新诊断GBM患者18年使用经验表明［28］，TTFields治疗组相比对照组具有更好的PFS和OS获益（中位PFS分别为19.75个月vs 12.45个月；中位OS分别为31.67个月vs 24.80个月）。该中心在真实世界常规临床诊治的36例患者均能够达到良好的依从性，中位数为82%，这部分患者相比使用率偏低的患者中位PFS显著延长。值得注意的是，该中心有3例患者在初次手术后随访长达16～18年。来自复旦大学附属华山医院的新诊断GBM患者使用TTFields的回顾性数据分析显示［29］，63例TTFields治疗组患者的中位PFS为16个月，显著高于204例对照组患者中的11个月；TTFields组患者的中位OS为21.8个月，显著高于对照组中的15个月。这也是迄今为止中国最大的单中心TTFields在新诊断GBM患者中的疗效验证。来自中山大学肿瘤防治中心的24例接受TTFields治疗的新诊断及复发GBM患者的回顾性分析结果显示［30］，中位随访时间5.3个月中，15例复发患者的中位PFS为5.9个月，中位OS为8.5个月；9例新诊断患者的中位PFS和OS均为10.7个月。主要不良反应为1级和2级皮肤不良反应，无3～4级不良反应，87.5%的患者健康相关QOL稳定。来自中南大学湘雅医院的93例新诊断和复发GBM患者的回顾性分析结果显示［31］，在新诊断GBM患者中TTFields治疗组患者中位PFS为15.3个月，中位OS为24.8个月，而未接受TTFields治疗的对照组中分别为10.6个月和18.6个月，具有显著性差异；TTFields 组的1年PFS率为 67.3%，明显优于EF-14研究报告的结果（1年PFS<40%），这可能与该研究中患者依从性更高有关。该回顾性队列中复发GBM患者中TTFields治疗组与对照组的PFS与OS无显著性差异，与EF-11研究结果一致。总共26例TTFields治疗组患者中，22例健康相关QOL稳定，2例有所改善，皮肤不良反应均可以通过局部用药控制。

4TTFields与其他疗法的联合

由于TTFields具有多种抗肿瘤机制，TTFields与其他疗法联合使用可能会起到协同作用。SPARE研究［32］探索了在GBM患者同步放化疗阶段联合使用TTFields治疗的安全性和疗效。该研究结果显示TTFields联合同步放化疗时患者未出现3级及以上不良反应，未发生TTFields相关毒性导致的放疗中断，整体安全性良好，中位PFS为9.3个月，中位OS为15.8个月。既往几项免疫治疗单药或联合标准治疗在GBM中的临床研究均未达到研究主要终点［33-35］。免疫治疗在GBM领域存在巨大困境，一项代号为2-THE-TOP的研究再次聚焦到GBM的免疫治疗［36］。这项TTFields+TMZ+帕博利珠单抗辅助治疗新诊断GBM的Ⅱ期临床研究纳入了26例新诊断的GBM患者，以匹配后的历史病例对照的PFS为主要终点，研究的最终结果显示三联方案相较于对照组在PFS和OS上均显著提高（PFS 12.0个月vs 5.8个月，P=0.031 7；OS 24.8个月vs 14.7个月，P=0.007 4）。TTFields的联合使用再次给免疫治疗GBM带来新希望。

5TTFields的经济学分析

除安全性和疗效外，部分学者也从经济学角度评价了TTFields在GBM治疗中的前景［37-38］。Xiang等［39］基于医疗保健系统视角，首次利用中国人群真实世界数据构建分区生存模型（partitioned survival model，PSM），全面评估了TTFields+TMZ对比TMZ在治疗新诊断GBM患者的经济性。该研究显示，相比TMZ单独治疗，TTFields联合治疗能够延长患者2.99个质量调整生命年（quality adjusted life years，QALYs），增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）小于中国3倍人均国内生产总值，具有一定的经济性；概率敏感性分析结果显示TTFields联合疗法为经济优势方案的概率为71.0%，证明该研究经济学评价结果较为稳健，该研究为GBM患者的临床治疗、价值定价以及医保决策等提供经济学依据。此外，目前国内已有多个省级或市级政府指导的区域定制商业健康保险计划已纳入TTFields报销范围，为GBM患者的治疗带来更多可及性。

6展望

回顧以上研究，TTFields的多项临床试验和真实世界数据已经证实该疗法在GBM治疗中的疗效和安全性优势。国内外也有多项TTFields联合传统治疗方案的研究正在进行，包括部分国产设备的临床试验。除脑肿瘤外，TTFields在肺癌、胰腺癌、卵巢癌和肝癌等领域的研究正在进行，并取得了积极结果［40］。期待未来将有更多的数据揭示TTFields的作用机制，验证TTFields的临床疗效，为肿瘤患者带来更多的生存获益。然而，部分研究者也提出了治疗响应的异质性和耐受性问题，包括设备的便携性也是未来需要考虑优化的方向。

作为一种能与现有肿瘤治疗方案高度兼容的治疗方式，TTFields具有广阔的应用前景，同时这项新兴技术仍存在许多未知，尚需深入研究和不断优化。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

［参 考  文  献］

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（收稿2023-11-25修回2023-12-12）