急性胰腺炎药物镇痛研究进展

刘雄 刘斯瑶 杜鹏辉 蔺际龑

厦门大学附属第一医院急诊部，厦门 361000

【提要】 疼痛作为急性胰腺炎主要症状之一，与病情的进展密切相关，因此缓解腹痛是胰腺炎治疗的重要目标。本文就急性胰腺炎疼痛机制及常见镇痛药物在急性胰腺炎应用当中的优势、不足及研究进展进行综述。

AP是消化系统常见的危重疾病，是指各种原因导致胰酶异常激活而对胰腺自身及周围器官产生消化作用、引起以胰腺局部炎症反应为主要特征，甚至导致器官功能障碍的急腹症[1]。疼痛是AP的最主要症状，也是AP的诊断标准之一。97.3%的AP患者入院时伴随不同程度的腹痛，患者出现精神烦躁、SIRS进展、呼吸运动受限甚至不能配合治疗，且剧烈的腹痛与AP的严重程度相关，全身及局部并发症发生率也更高[2]。因此缓解腹痛是AP临床治疗的重要目标，明显疼痛的AP患者应在入院24 h内 接受镇痛治疗。目前临床上应用较多的镇痛药物主要为阿片类和非甾体抗炎类，但由于有效性和安全性的证据有限，鲜见针对AP镇痛治疗的共识和指南。本文就AP疼痛机制及常见镇痛药物在AP应用当中的优势、不足及研究进展进行综述。

一、AP疼痛的相关机制

胰腺疾病的疼痛包括神经性疼痛、炎症性疼痛和伤害性疼痛[3]，其发病机制涉及多种分子，包括神经营养因子、神经肽、蛋白酶活化受体、硫化氢、离子通道（如瞬态受体电位通道）和T型Ca2+通道等。也有证据表明，神经免疫相互作用在胰腺炎或伴随胰腺疼痛的发展中发挥了作用。

1.神经性疼痛：神经性疼痛是由于胰腺内感觉神经末梢受损以及周围神经系统和中枢神经系统的神经可塑性改变引起的。背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）作为初级神经元，其远端分布于各种组织器官，负责接收来自身体感受器的所有神经冲动，并将它们传输到脊髓。在炎症过程中，DRG中的阿片受体被转运到炎症部位的周围感觉神经末梢[4]。阿片受体主要有μ(MOR)、δ(DOR)、κ(KOR)和痛敏肽(NOR)4种类型，KOR属于G蛋白偶联的跨膜受体，广泛分布于中枢和外周神经系统。近期国内研究团队发现[5]，在AP小鼠中，KOR的表达明显减少。AP可引起DRG的一氧化氮(NO)及诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)分泌增加，激活NF-κB通路，导致疼痛因子大量释放，引起疼痛。通过对DRG细胞的体外治疗实验发现，抑制NF-κB可促进KOR的形成，而NF-κB在KOR活化后没有改变。此外动物实验表明NO 供体增加了小鼠的疼痛反应，而NO清道夫、NF-κB抑制剂或KOR激动剂则可减弱这种反应。这些结果均提示iNOS/NO/NF-κB/KOR可能是AP疼痛的一个重要机制。

2.炎症性疼痛及伤害性疼痛：炎症性疼痛及伤害性疼痛是指各种伤害性刺激，如胰管阻塞致导管内压力增加、腹部外伤或化学作用（酒精等），导致腺泡细胞被破坏，消化酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶、弹性蛋白酶)释放到周围环境中，引起胰腺组织内持续性炎症，进而作用于胰腺内的痛觉感受器引起疼痛感受[3，6]。AP发病初期，胰腺腺泡中的胰酶被逐渐激活，使得胰腺自身形成消化现象。同时，局部炎症使中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞系统激活，导致大量炎症递质和细胞因子被释放。炎症递质TNF-α、IL-1b、IL-8等在AP胰周组织、门静脉系统和体循环中的增加，被认为是导致SIRS发展的原因[7-8]。活化的单核细胞是AP中全身炎症和组织损伤恶化的核心，单核细胞激活的重要递质是损伤相关分子模式(damageassociated molecular patterns，DAMPs)，它在腺泡细胞坏死后被释放[9]。DAMPs通过与免疫细胞上的不同受体结合来调节其作用，通过Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)激活NF-κB通路，继而介导促炎细胞因子、趋化因子和黏附分子的基因表达，最终导致大量促炎细胞因子（TNF、IL-1β、IL-6、IL-18等）的产生。高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)是DAMPs结合受体之一[10]，细胞外的HMGB1通过激活晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，RAGE)和TLR4促进炎症反应并参与炎症性疼痛过程。有学者发现[11]，在AP早期HMGB1中和抗体能够缓解小鼠疼痛过敏情况，而不影响炎症反应，因而认为HMGB1在小鼠AP早期主要通过激活RAGE和CXCL12/CXCR4信号轴介导胰腺疼痛，而不是炎症。

二、阿片类药物在AP中的应用

作为AP常规治疗的一部分，阿片类药物受到广泛关注。与其他镇痛方法相比，阿片类药物可以减少对辅助镇痛的需要[12]，且多数研究认为阿片类药物与其他镇痛药物在胰腺炎并发症或临床严重不良事件的风险方面无统计学意义[13-14]。但最近一项动物研究指出[15]，吗啡不仅通过增加肠道屏障通透性加重病情，甚至可能导致胰腺上皮细胞损伤后修复的延迟，并且这种效应能够在MOR基因敲除小鼠中或纳洛酮的作用下被拮抗，因此推测吗啡可能通过MOR增加AP的严重程度。同时对于那些反复发作的AP患者，阿片类药物成瘾风险也日益突出[16]。此外阿片类还存在引起Odis括约肌压力升高诱发胰腺炎[17]，引起小肠麻痹以及呼吸抑制等风险。选择性KOR激动剂是近年来疼痛研究的热点，其具有镇痛效果好、不良反应少的优点，研究发现KOR基因缺陷小鼠对内脏疼痛刺激的反应比野生型小鼠更加明显，推测KOR与内脏痛觉的缓解有关[18]。作为一种选择性KOR激动剂，纳布啡能够在激活KOR同时拮抗MOR[19]，研究指出纳布啡在缓解疼痛方面与吗啡[20]无显著差异，但纳布啡可以抑制MOR，从而减少由MOR兴奋引起的恶心、呕吐、瘙痒和其他不良反应。此外纳布啡对呼吸抑制也存在“天花板效应”，因此在使用过程中更加安全。

三、非甾体类抗炎药在AP中的应用

非甾体抗炎药已经被强烈推荐作为多模式镇痛策略的组成部分，并已被证明可以减少无禁忌证患者大手术后静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）的吗啡用量[21]。研究证实，在围术期接受非甾体抗炎药的患者发生胰腺炎的可能性降低了64%，患中度至重度胰腺炎的可能性降低90%，表明非甾体抗炎药在AP的预防及降低严重程度中起着一定作用[22]。AP以急性炎症为特征，抑制或衰减促炎递质可以降低AP的严重程度，应用非甾体抗炎药可有效抑制环氧合酶和磷脂酶A2在AP炎症反应中的作用[23]。在大多数动物研究中，采用非甾体抗炎药治疗AP都取得了一定的效果，包括淀粉酶、脂肪酶、促炎细胞因子水平下降，氧化损伤及组织病理学变化减轻和病死率下降等。临床研究也证实，非甾体抗炎药能有效抑制促炎细胞因子、缓解疼痛、改善系统性并发症和降低死亡。在AP大鼠中[24-25]，研究人员观察到COX-2过度表达的现象，而COX-1的表达基本保持不变；应用COX-2受体抑制剂能够减轻AP的严重程度，并改善肾功能和呼吸功能，推测与COX-2受体抑制剂通过抑制AP大鼠胰腺中NFκB的激活和TNF-α mRNA的表达[25-26]，致使血清TNF-α、IL-1、IL-6水平降低，最终减轻炎症反应相关。塞来昔布作为选择性COX-2受体抑制剂之一，在动物实验中显示出强大的抗炎作用，相较于其他非甾体抗炎药，其能够显著降低IL-1、IL-6水平。Wang等[27]的临床研究发现，经塞来昔布治疗后，AP患者IL-6、TNF-α水平显著下降，而抗炎细胞因子IL-10水平显著升高。但是目前仍需要更多关于非甾体抗炎药的研究以评估其对IL-10水平的影响。Alhan等[28]观察了塞来昔布对AP患者病死率的影响，发现常规剂量使用塞来昔布不影响患者病死率，但是在较高剂量(30 g/L)时，AP病死率显著降低。与AP患者使用非甾体抗炎药相关的不良事件很少被报道，不论是与安慰剂相比较还是与吗啡相比，非甾体抗炎药在治疗过程中不良事件如胃肠道出血等发生率并没有增加。相关荟萃分析指出[13]，在AP早期（24 h内）应用非甾体抗炎药显示出与阿片类药物相似的止痛效果，且不良反应类似，表明它是阿片类药物的合理替代品，但是缺乏24 h以后的数据。

综上所述，目前评估止痛药物在AP患者中的疗效和安全性的研究是有限的[17]，不同指南对AP镇痛的推荐没有定论。现阶段尚缺乏关于阿片类药物与非甾体类抗炎药特别是COX-2抑制剂用于缓解AP患者疼痛的临床对照试验；比较不同镇痛药的随机对照试验亦存在较高的偏倚和异质性风险。因此需在AP患者中进一步进行更严密的随机对照试验，以提供更多的证据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突