慢性胰腺炎临床分级系统应用现状

生文达 朱佳慧 钱阳阳 廖专

1海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433；2海军军医大学第三附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 慢性胰腺炎是一种由多种病因引起的胰腺进行性炎症性疾病，由于其复杂的发病机制及难以预测的临床病程，早期、简便、准确的分级系统对于指导疾病管理尤为重要。近年来，诸多分级系统被提出用于描述该疾病，但均有一定局限性，尚无国际通用标准。本文阐述了主流慢性胰腺炎临床分级系统及应用现状，以期临床应用更具针对性。

CP是以腹痛、炎症的反复发作和胰腺纤维化为特征的慢性炎症性疾病，其病程中会出现胰腺实质钙化、胰管结石、梗阻等典型影像学改变，并可伴有如营养不良、糖尿病、脂肪泻等并发症。CP全球发病率约10/10万，并呈逐年递增趋势[1-2]。CP的病因多样，病程进展复杂，正确认识其临床分级有助于病情评估、患者个体化治疗、预后等全病程管理。但目前CP尚未有公认的临床分级的金标准，亟需早期、简便、准确的分级系统来评价或预测其严重程度。本文就目前主流CP分级系统及相关临床应用进行综述。

一、剑桥分级

剑桥分级[3]于1983年在英国剑桥由Sarner等提出，是历史上CP诊断和分期最常用的方法之一，该标准最初聚焦于ERCP下主胰管及分支胰管的形态，将CP分为正常、可疑(主胰管正常，异常侧支＜3个)、轻度(主胰管正常，异常侧支≥3个)、中度(主胰管异常伴或不伴有分支胰管改变)、重度(中度CP，并伴有以下至少一种胰管形态改变：胰管阻塞、严重不规则或扩张，胰管充盈缺陷或空腔)。这一分级标准被应用于探究CP严重程度与相关血清标志物相关性、遗传性CP患儿的ERCP镜下改变等。Fujiyama等[4]采用剑桥分级将74例行ERCP术的CP患者分为轻、中、重度组，评估CP严重程度与血清多花紫藤凝集素阳性巨噬细胞结合蛋白（wisteria floribunda agglutininpositive mac-2 binding protein，WFA+-M2BP）的关系，结果表明血清WFA+-M2BP水平随着CP严重程度的增加而升高。Oracz等[5]利用剑桥分级研究CP患儿ERCP下胰管结构的改变，结果表明遗传性CP患儿ERCP下胰管改变更为严重，平均剑桥分级分别为2.05和1.60。

然而，剑桥分级仅基于导管改变，未反映实质改变在CP病程中的作用。随着CT、MRI、磁共振胰胆管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）的分辨率不断提高，影像学上已经能够提供CP导管和实质特征的详细信息，包括T1信号改变、胰腺萎缩及钙化情况、胰管狭窄或轮廓不规则等[6]，因此美国胰腺协会指南建议在剑桥分级中纳入CT、MRI或MRCP下胰腺实质、导管变化[7]。多项研究探究了不同影像学指标与剑桥分级之间的关联。Tirkes等[8-9]使用基于ERCP和MRCP的剑桥分级作为分级标准，运用T1mapping技术获得早期CP患者的T1图，并分析T1弛豫时间、脂肪信号分数、胰腺前后径与轻度CP诊断的关系，发现T1弛豫时间是唯一与轻度CP诊断相关的变量(P＜0.0001)，能够区分正常（剑桥0级）、可疑CP（剑桥1级）与轻度CP（剑桥2级）。Steinkohl等[10-11]也进行了类似研究，验证了胰腺体积、磁共振弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）衍生刚度、质子密度脂肪分数在不同剑桥分级CP患者中差异显著，且T1映射和MRE在区分轻度CP组与健康对照组方面具有极高的诊断性能。

二、M-ANNHEIM分类系统

M-ANNHEIM分类系统是2007年由Schneider等[12]提出的，是第一个将病因学、临床特征、功能和影像学特点结合起来的分类系统。基于CP是多种危险因素相互作用结果的假设，将其命名为多重(multiple，M)危险因素分类，并将危险因素分为饮酒(alcohol consumption，A)、吸烟(nicotine consumption，N)、营 养 因 素(nutritional factors，N)、遗 传 因 素(hereditary factors，H)、胰腺导管因素(efferent pancreatic duct factors，E)、免疫因素(immunological factors，I)和各种罕见的混杂代谢因素(rare miscellaneous and metabolic，M)等 主 要 亚 类。MANNHEIM分类系统将CP患者根据内外分泌功能不全程度及有无疼痛分为无症状期（0期）和症状期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期），同时还包括一个临床特征评分系统，该评分系统对患者主诉的疼痛症状、疼痛控制、外科手术干预、外分泌和内分泌功能不全、其他严重器质性并发症和胰腺成像的形态学特点进行分级，并进行相应的打分，根据总评分将CP患者严重指数分为M-ANNHEIM A～E期，对应严重程度轻度、中度、进展、重度和恶化。

多项队列研究对M-ANNHEIM分类在CP严重程度评估方面的作用进行了验证。意大利一项纳入了302例CP患者的队列研究显示[13]，根据M-ANNHEIM分类将患者进行分期和严重程度分级是可行的，M-ANNHEIM分类能够评价CP的严重程度和临床分期，但认为减少其分期数量可以更好地指导疾病治疗。荷兰的一项队列研究[14]根据M-ANNHEIM严重程度指数将60例CP患者分为轻中度（≤10分，M-ANNHEIM A+B）和重度（＞10分，M-ANNHEIM C+D），在压痛阈值检测和电痛检测中，重度CP组阈值明显低于健康对照组（P=0.007）和轻中度CP组（P=0.03），提示CP患者疼痛的中枢敏化现象与疾病阶段密切相关。He等[15]对经内镜治疗的M-ANNHEIM临床分期Ⅰ期CP患者进行了前瞻性研究，发现与Ⅰb期患者相比，Ⅰa期接受内镜治疗的患者2年随访后获得完全或部分疼痛缓解的明显更多（95.2%比78.0%,P=0.021)，Izbicki平均疼痛评分有显著改善，表明M-ANNHEIM分类有助于CP诊断并早期实施内镜治疗干预措施。在M-ANNHEIM分类中，胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）的准确评估非常重要。Kamath等[16]研究发现粪弹性蛋白酶（fecal elastase-1，FE-1）在确定患者M-ANNHEIM分期时效果优于酸性脂肪比容试验（P＜0.001），能检测出更高比例的PEI患者。

除此之外，在M-ANNHEIM分类的基础上，许多新的评估系统被开发出来。Hirth等[17]基于M-ANNHEIM严重程度评分开发了一种新的评分工具，基于疼痛、影像学和并发症对CP患者手术治疗进行决策，其识别需要手术患者的灵敏度和特异度分别为78.7%和91%，可作为预后评估的依据用于临床监测。M-ANNHEIM-AiP-Activity-Score(MAAS)[18]在MANNHEIM分类的基础上加入了自身免疫性胰腺炎特异的形态学和临床参数，用于监测自身免疫性胰腺炎患者的疾病活动和预测疾病复发的风险，经外部队列验证，在皮质类固醇激素治疗下MAAS水平显著降低，若MAAS下降超过60%，AP复发率将显著降低。

三、Rosemont标准

Rosemont标准[19]是2007年由32位国际专家在美国伊利诺斯州罗斯蒙特会议中共同建立的分级标准，不仅包含了导管改变，也考虑了胰腺实质改变。他们赋予CP实质和导管EUS特征不同的权重，提出了主要和次要的评估标准，并将患者划分为正常、不能确定的CP、疑似CP及符合CP。该标准诊断CP的灵敏度为64%，特异度达85%[20]，并且被广泛应用于基于EUS的CP临床研究中。Mizrahi等[21]对接受了EUS的37例BRCA2突变基因携带者和92例对照组进行对比，BRCA2突变基因携带者具有“疑似CP”和“符合CP”的改变比例远远高于对照组，且其出现CP样变化的可能性比对照组高约25倍。Rosemont标准还与多种CP危险因素相关。Yamabe等[22]回顾性分析了344例行EUS的CP患者，发现除有无囊肿外所有与CP诊断相关的EUS检查结果均与患者酒精摄入量、吸烟状况和（或）AP病史相关，酒精摄入量、吸烟和AP病史与Rosemont标准呈正相关。此外，Rosemont标准对非钙化性CP患者有一定的预测能力[23]，且与患者PEI程度存在关联。Akay等[24]发现不确定CP、疑似CP和符合CP的3组患者中，平均FE-1水平差异有统计学意义，EUS上出现蜂窝状胰腺的患者（疑似CP）FE-1水平明显低于不确定组的患者。然而，在1项多中心研究中[25]，经14位专家解读50段EUS影像后发现，与传统9项EUS诊断标准相比，Rosemont标准的使用并没有显著提高EUS诊断CP的观察者间一致性（传统诊断标准κ=0.54比Rosemont标准κ=0.65）。由于EUS昂贵、具有侵入性且很大程度上依赖于操作者，Souza等[26]基于胰泌素增强MRCP对Rosemont标准进行修订，建立了新型评分系统CPSI代替EUS作为诊断CP的非侵入性选择，CPSI的诊断灵敏度为87.5%，特异度为69.6%，准确性为74.2%，与Rosemont标准一致性较好。另外，经腹部超声横波弹性成像能够对胰腺组织弹性进行定量、客观的检测，其胰腺弹性模量与Rosemont标准分级、日本胰腺学会CP诊断分级、EUS特征数量均呈显著正相关[27]（r值分别为0.54、0.41、0.47）。

四、日本胰腺学会CP诊断标准

在日本，CP的诊断基于日本胰腺学会（Japan Pancreas Society，JPS）发布的CP临床诊断标准[28-29]，该标准在2009年的修订中加入了“早期CP”的概念，在2019年的最新修订中纳入了AP病史和遗传因素作为诊断项目并重新整合了EUS特征，进一步提高了观察者间信度[30]。根据这一标准，CP患者被分为可能的CP、早期CP、CP，诊断要素包括影像学特征、组织学特征和疼痛、内外分泌功能、吸烟饮酒史、胰腺炎病史等评价要素。Huang等[31]通过声辐射力脉冲(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和EUS证实非酒精性脂肪性胰腺与JPS定义的早期CP及胰腺纤维化共存，且胰腺ARFI≥1.3 m/s的胰腺纤维化组早期CP的JPS EUS特征更多(2.45比1.61,P=0.002)。

然而，日本诊断标准对早期CP的定义和诊断仍存在诸多争议。Sheel等[32]使用日本诊断标准回顾性分析了807例既往诊断为CP的患者的初始证据，并在随访后进行重新评估。结果表明807例患者中有118例(14.6%)被误诊为CP，38例影像学显示正常的患者有慢性腹痛综合征，28例具有EUS上CP微小病变（minimal change features of CP on EUS，MCEUS）特征的患者恢复正常或未进展为CP。这提示了诊断CP，特别是早期CP具有重大挑战，且应当修订当前 “不确定”、“疑似”、“可能”、“早期”等术语，并建议所有具有MCEUS特征的患者都需要进行至少30个月的持续临床随访。

五、CP预后评分(chronic pancreatitis prognostic score，COPPS)

COPPS是一套纳入疼痛程度(数值评定量表)、糖化血红蛋白和CRP水平及体重指数、血小板计数的动态多变量评分系统，由Beyer等[33]于2017年首次提出。类似于肝硬化的Child-Pugh评分标准，COPPS将CP的严重程度分为A、B、C3级用于评估预后并在验证队列验证了其预测价值。Maheshwari等[34]利用COPPS风险预测评估对来自不同地理位置的177例患者进行1年随访分析，发现COPPS的严重度评分与因胰腺相关疾病而住院的次数和天数增加呈正相关，而与发病年龄（≤35比＞35岁）、病因（特发性比酒精）和吸烟状况无关。

综上所述，CP是一种进行性纤维炎症性过程，由于其病程复杂，单一指标并不能有效评估疾病的严重程度，目前常见的分级系统也都存在一定缺陷。剑桥分类和Rosemont标准临床应用广泛，但仅聚焦于胰管或实质改变，相应修订后的分类缺乏前瞻性的验证；M-ANNHEIM分类系统多维，囊括了疾病病因、临床分级、严重程度分级，但其项目复杂，也未考虑骨质疏松、营养不良等并发症影响，临床价值仍不明确；日本胰腺学会CP诊断标准纳入影像学、组织学、病因学等多项指标，然而目前多只应用于日本患者，缺少其他地区患者验证；COPPS能够客观、动态地评估CP严重程度及预后，指导疾病治疗，但其随访时间短且缺乏并发症、形态学改变等影响CP预后的重要因素。当前仍需建立一个全新的分级系统或对已有分级系统进行进一步改进完善，以有效评估病情，及时采取相应治疗手段，从而改善CP的临床管理。

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