血清C-反应蛋白与白蛋白比值对卵巢癌患者腹腔热灌注联合静脉化疗后短期预后的预测价值

陈金玲，冯元元，饶 珺

(信阳市中心医院妇产科,河南 信阳 464000)

卵巢癌病死率居妇科恶性肿瘤之首,早期多无明显症状,待出现症状时多进展至中晚期,严重影响患者预后。目前,临床主要采用肿瘤细胞减灭术治疗中晚期卵巢癌,术后辅以腹腔热灌注化疗、静脉化疗等手段可缩小肿瘤体积,提高患者手术效果[1]。但多数卵巢癌被发现时肿瘤细胞已扩散至盆腔、附件等区域,这容易增加患者复发风险,从而影响其预后。血清C-反应蛋白是一种炎症指标,其水平升高多见于细菌性感染、风湿热、恶性肿瘤等疾病。血清白蛋白是人体重要的营养物质,与机体营养状态密切相关。近年来多项研究指出,炎症反应、营养状况与恶性肿瘤患者的预后相关[2-3],故推测血清C-反应蛋白与白蛋白比值可能与卵巢癌患者的预后有关。基于此,本研究探讨血清C-反应蛋白与白蛋白比值对腹腔热灌注联合静脉化疗后卵巢癌患者短期预后的预测价值,以期为卵巢癌患者预后预测提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月至2022年6月信阳市中心医院收治的120例行肿瘤细胞减灭术治疗的卵巢癌患者为研究对象。病例纳入标准:(1)符合卵巢癌的诊断标准[4];(2)肿瘤分期为Ⅲ～Ⅳ期;(3)卵巢上皮性癌;(4)预计生存期>3个月;(5)符合腹腔热灌注化疗与静脉化疗适应证;(6)患者及家属签属知情同意书。病例排除标准:(1)存在研究用药禁忌证者;(2)认知功能障碍,无法配合本研究者;(3)合并其他部位恶性肿瘤者;(4)不能耐受腹腔热灌注化疗及静脉化疗者;(5)造血功能障碍者;(6)合并严重感染性疾病者;(7)免疫功能异常者。研究对象剔除标准:(1)治疗期间发生严重不良反应需停止用药者;(2)违反既定治疗方案者。研究对象脱落标准:(1)治疗期间病死者;(2)主动要求退出研究者。本研究共114例完成了3个周期的规范治疗,其中肿瘤分期Ⅲ期72例,Ⅳ期42例;年龄44～65(54.82±7.25)岁,体质量指数21.60～26.86(24.61±2.17) kg·m-2。依据治疗效果将患者分为预后不良组(n=36)和预后良好组(n=78)。预后不良组患者肿瘤分期Ⅲ期22例,Ⅳ期14例;年龄44～65(55.20±6.89)岁,体质量指数21.92～26.82(24.58±2.10)kg·m-2。预后良好组患者肿瘤分期Ⅲ期50例,Ⅳ期28例;年龄45～65(54.65±7.42)岁,体质量指数21.74～26.90(24.63±2.20)kg·m-2。2组患者肿瘤分期、年龄、体质量指数比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得信阳市中心医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法

患者均在肿瘤细胞减灭术关腹前留置4根硅胶管,以供腹腔热灌注化疗使用,BR-TRG-Ⅰ热灌注仪购自广州保瑞医疗技术有限公司。分别于肿瘤细胞减灭术后当天、术后3 d、术后5 d给予患者腹腔热灌注化疗,将热灌注仪预热至43 ℃,连接盆腹腔进水管与腹腔热灌注化学治疗管,将3 000 mL生理盐水注入无菌化学治疗袋中,调配化学治疗液,化学治疗药物为50 mg·m-2洛铂(海南长安国际制药有限公司,国药准字H20080359,规格:10 mg);将化学治疗液加热至40 ℃,通过输入泵输入腹腔,灌注时间为每次 60 min,每日1次;3次治疗结束后拔除4根硅胶管。术后7 d,患者静脉滴注紫杉醇注射液(上海创诺制药有限公司,国药准字H20103297,规格:30 mg)140 mg·m-2、顺铂注射液(德州德药制药有限公司,国药准字H37020524,规格:10 mg)70 mg·m-2,每隔21 d治疗1次,1次为1周期,患者均治疗3个周期。化学治疗期间给予患者止吐、保肝、利尿等治疗以减轻化学治疗毒副作用。

1.3 短期预后评估

治疗3个周期后,参照世界卫生组织恶性肿瘤疗效标准[5]评估患者疗效,作为短期预后评估内容。完全缓解:肿瘤病灶消失,无新发病灶;部分缓解:影像学检查显示肿瘤体积较治疗前缩小≥50%,未见新发病灶;稳定:肿瘤体积较治疗前减少<50%或肿瘤体积增大≤25%;进展:肿瘤体积增大>25%或发现新的肿瘤病灶。将疗效评估结果为完全缓解和部分缓解的卵巢癌患者定义为预后良好,稳定和进展的患者定义为预后不良。

1.4 基线资料采集

入院后,自制基线资料调查表,调查患者年龄(≥60岁、<60岁)、肿瘤分期(Ⅲ期、Ⅳ期)、肿瘤直径、肿瘤分化程度(中分化、高分化、低分化)、病理类型(浆液性腺癌、黏液性腺癌、透明细胞癌)、淋巴结远处转移(是、否)、绝经(是、否)等基线资料。

1.5 血清指标检测

术前采集所有患者晨起空腹外周肘静脉血5 mL,2 500 r·min-1离心10 min,取血清;采用免疫比浊法测定C-反应蛋白水平,溴甲酚绿法测定白蛋白水平,试剂盒均由吉林基蛋生物科技有限公司提供,并计算C-反应蛋白与白蛋白比值;应用酶联免疫吸附试验检测血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、甲胎蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、人附睾分泌蛋白4(human epididyma protein 4,HE4)水平,试剂盒由上海雅培生物科技有限公司提供;应用速率法测定乳酸脱氢酶水平,试剂盒均购自威海威高生物科技有限公司,严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 治疗结局及预后

120例卵巢癌患者中,114例(95.0%)完成3个周期的规范治疗,3例患者因治疗期间发生严重不良反应而中断治疗,2例患者治疗期间病死,1例患者因药物剂量调整未完成研究。114例患者中,完全缓解2例、部分缓解76例,预后良好患者占比为68.42%(78/114);稳定26例、进展10例,预后不良患者占比为31.58%(36/114)。

2.2 2组患者临床资料比较

预后不良组患者血清C-反应蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值高于预后良好组患者,白蛋白低于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05);2组患者的肿瘤分期、肿瘤直径、分化程度、病理类型、淋巴结远处转移、绝经、CA125、甲胎蛋白、CEA、HE4、乳酸脱氢酶比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 2组患者临床特征比较Tab.1 Comparison of clinical characteristics of patients between the two groups

2.3 血清C-反应蛋白、白蛋白和C-反应蛋白与白蛋白比值与患者短期预后的关系

经Point-biserial相关性分析显示,血清C-反应蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值与腹腔热灌注联合静脉化疗后卵巢癌患者短期预后均呈正相关(r=0.504、0.602,P<0.05);血清白蛋白与患者短期预后呈负相关(r=-0.495,P<0.05)。

2.4 血清C-反应蛋白、白蛋白和C-反应蛋白与白蛋白比值对患者短期预后的预测价值

将卵巢癌者短期预后作为状态变量(“1”=预后不良,“0”=预后良好),以血清C-反应蛋白、白蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值作为检验变量,ROC曲线分析图结果显示,血清C-反应蛋白、白蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值预测腹腔热灌注联合静脉化疗后卵巢癌患者短期预后的敏感度分别为69.40%、89.70%、80.60%,特异度分别为89.70%、77.80%、92.30%,AUC分别为0.776、0.795、0.845。结果见图1和表2。

图1 血清C-反应蛋白、白蛋白和C-反应蛋白与白蛋白比值预测卵巢癌患者腹腔热灌注联合静脉化疗后短期预后的ROC曲线Fig.1 ROC curve of serum C-reactive protein,albumin and C-reactive protein to albumin ratio for predicting short-term prognosis of ovarian cancer patients after intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with intravenous chemotherapy

表2 血清C-反应蛋白、白蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值对卵巢癌患者腹腔热灌注联合静脉化疗后短期预后的预测价值Tab.2 Predictive value of serum C-reactive protein,albumin and C-reactive protein to albumin ratio for short-term prognosis of ovarion cancer patients after intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with intravenous chemotherapy

3 讨论

根据疾病类型可将卵巢癌分为上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤等,其中以上皮性肿瘤较为常见,约占卵巢恶性肿瘤的70%[6]。由于卵巢癌早期无特异性症状,不易被临床发现,待确诊时多数患者已处于疾病中晚期,从而增加了临床治疗难度,影响患者预后。腹腔热灌注联合静脉化疗是治疗中晚期卵巢癌术后患者的重要方法,可抑制肿瘤细胞生长、延长患者生存期[7]。有研究指出,部分卵巢癌患者在完成手术、化学治疗等综合治疗后,仍存在一定的肿瘤复发风险,预后不良风险较高[8]。因此,积极探寻预测卵巢癌术后患者腹腔热灌注联合静脉化疗短期预后的敏感指标,对临床制定合理的治疗方案,改善患者预后结局具有重要意义。

血清C-反应蛋白是炎症和组织损伤的非特异性标志物。有研究报道,C-反应蛋白在恶性肿瘤疾病的发生发展中具有重要作用[9]。血清白蛋白是反映机体营养状况的一项指标,可参与组织修复、应激反应等病理生理过程。既往在肝癌、结直肠癌等恶性肿瘤的研究中发现,血清白蛋白可影响人体防御系统,是评估患者预后的重要血清指标[10-11]。鉴于血清C-反应蛋白、白蛋白对机体炎症反应和营养状况的影响,推测血清C-反应蛋白与白蛋白比值可能对卵巢癌术后患者短期预后具有一定的预测价值。

本研究结果显示,预后不良组患者血清C-反应蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值高于预后良好组,白蛋白水平低于预后良好组;进一步相关性分析显示,血清C-反应蛋白、白蛋白、C-反应蛋白与白蛋白比值与卵巢癌术后患者腹腔热灌注联合静脉化疗短期预后密切相关。可能原因是:血清C-反应蛋白、白蛋白能反映机体炎症反应和营养状况,其中,血清C-反应蛋白平升高可引起肿瘤周围局部炎症反应,而炎症反应可导致肿瘤微环境发生变化,为肿瘤细胞的生长、增殖提供多种细胞因子,包括表皮生长因子、血管内皮生长因子等,这些细胞因子可加速肿瘤血管生成,促进肿瘤细胞转移,最终可导致肿瘤复发,造成患者不良预后[12-13]。而血清白蛋白在正常范围内能够维持DNA复制和细胞增殖的稳定性,提高人体免疫力,对肿瘤细胞增殖具有显著的抑制作用,但当血清白蛋白水平降低后,可导致机体免疫功能下降,增加细菌感染风险,从而引起肿瘤细胞增殖,降低患者腹腔热灌注联合静脉化疗治疗效果,增加预后不良风险[14-15]。因此,检测血清C-反应蛋白、白蛋白和C-反应蛋白与白蛋白比值能够为卵巢癌术后患者短期预后的评估提供客观依据。

姚刚等[16]研究表明,C-反应蛋白与白蛋白比值可用于预测肝癌患者微血管浸润,当C-反应蛋白与白蛋白比值≥0.03时,提示肝癌微血管入侵发生率较高。田山等[17]研究发现,C-反应蛋白与白蛋白比值可以预测结直肠癌患者术后生存情况。而本研究证实,血清C-反应蛋白与白蛋白比值与卵巢癌术后患者短期预后具有一定关系;ROC曲线结果显示,血清C-反应蛋白、白蛋白及C-反应蛋白与白蛋白比值对腹腔热灌注联合静脉化疗后卵巢癌患者短期预后均具有一定的预测价值,且以血清C-反应蛋白与白蛋白预测价值最佳。

4 结论

血清C-反应蛋白与白蛋白比值对卵巢癌术后患者腹腔热灌注联合静脉化疗短期预后具有良好的预测价值,血清C-反应蛋白与白蛋白比值升高可提示卵巢癌术后患者预后不良。但本研究受限于人力、物力等因素影响,仅对卵巢癌患者随访了3个周期,对于血清C-反应蛋白与白蛋白比值对卵巢癌患者长期预后的影响还有待进一步探讨;且本研究纳入患者均来自于同一医院,样本代表性有限,今后还需要多中心研究展开深入分析。