沙库巴曲缬沙坦治疗终末期肾病合并心力衰竭患者的疗效及安全性

姬利珂，许清玉，崔 艳，罗雨轻，朱琼杰，郭明好

(新乡医学院第一附属医院肾内科,河南 卫辉 453100)

腹膜透析作为终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的主要治疗方式,逐渐被越来越多的患者采用[1-2]。但腹膜透析患者易出现心力衰竭,且心力衰竭一度成为腹膜透析患者再入院的主要原因之一[3],因此,需及时采取有效措施减少心力衰竭的发生。沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)。有研究证实,ARNI可逆转心力衰竭患者心室重构、改善心力衰竭症状、降低患者病死率,且安全性良好[4-6]。有研究报道,相较于血管紧张素转换酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB),ARNI在降低血压、保护肾功能等治疗中具有一定的优势[7-8]。尽管目前的研究证明ARNI在心力衰竭的治疗中具有重要作用,但这些研究均排除了ESRD患者,主要集中在血液透析患者中,关于ARNI在ESRD腹膜透析合并心力衰竭患者中的应用研究较少。基于此,在本研究探讨了沙库巴曲缬沙坦治疗ESRD合并心力衰竭患者的疗效和安全性,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年9月至 2021年9月就诊于新乡医学院第一附属医院肾脏病医院的ESRD合并心力衰竭患者63例为研究对象。病例纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)行持续不卧床腹膜透析≥1个月;(3)根据美国纽约心脏病学会(New York Heart Association,NYHA)的分级标准,心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级,有典型的心力衰竭症状和体征;(4)既往确诊高血压。排除标准:(1)近期发生急性冠脉综合征或急性心力衰竭;(2)透析不规律、透析导管引流不畅、 透析时间或剂量不足等导致的透析不充分;(3)居家自测血压偏低,收缩压(systolic blood pressure,SBP)≤100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)且舒张压(diastolic blood pressure,DBP)≤60 mm Hg;(4)已知对沙库巴曲缬沙坦、缬沙坦过敏;(5)恶性肿瘤或严重感染性疾病者;(6)基线血清钾>5.2 mmol·L-1;(7)依从性差者。根据治疗方式将患者分为观察组(n=32)和对照组(n=31),2组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性(见表1)。

表1 2组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of baseline data of patients between the two groups

1.2 治疗方法

2组患者均接受持续性腹膜透析、慢性心力衰竭的常规治疗及其他治疗(包括纠正贫血、利尿、降血压、补钙、限水、低盐及优质蛋白饮食等)。在此基础上,观察组者给予沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司,国药准字HJ20170362),起始剂量 50 mg,口服,每日2次,根据患者血压每2～4周倍增1次,最高剂量200 mg。对照组患者给予缬沙坦胶囊(北京诺华制药有限公司,国药准字 H20040217)80 mg,口服,每日1次,根据患者血压调整剂量,最高剂量160 mg。2种药物以患者可耐受的最大药物剂量应用12个月。

1.3 观察指标

(1)心室功能及心室构型指标:治疗前后采用彩色多普勒超声测量患者的心室功能参数[左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)、左心室短轴缩短率(left ventricular fraction shortening,LVFS)、每搏输出量(stroke volume,SV)、左心室舒张末期容积(left ventricular end diastolic volume,LVEDV)]及心室构型参数[左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVDd)、左心室收缩末期内径(left ventricular end diastolic dimension,LVDs)、室间隔厚度(inter ventricular septal thickness,IVS)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPW)]。(2)心功能分级:治疗前后采用NYHA分级标准评估2组患者的心功能。(3)SBP、DBP:治疗前后测患者SBP和DBP。(4)不良事件:记录患者治疗期间低血压(SBP<100 mm Hg且DBP<60 mm Hg)、高血钾(K+≥5.5 mmol·L-1)、肝功能异常丙氨酸转氨酶或天冬氨酸氨基转移酶≥40 U·L-1)、心力衰竭再住院(人次数)等不良事件。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者心室功能、心室构型参数比较

治疗前2组患者的心室功能、心室构型参数比较差异均无统计学意义(P>0.05)。对照组各指标治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05);观察组患者治疗后LVEF、LVFS大于治疗前,LVDd、LVDs小于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);观察组患者其余指标治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,观察组患者LVDs小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),2组患者其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。

2.2 2组患者治疗前后心功能分级比较

治疗前和治疗后2组患者心功能分级比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者治疗后心功能分级Ⅳ级患者占比显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),心功能分级Ⅱ～Ⅲ 级患者占比与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗前后心功能分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结果见表3。

表3 2组患者治疗前后心功能分级比较Tab.3 Comparison of cardiac function grade of patients between the two groups before and after treatment 例(%)

2.3 2组患者治疗前后血压比较

治疗前2组患者的SBP、DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组患者治疗前后SBP、DBP比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组患者治疗后SBP、DBP显著低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的SBP、DBP显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表4。

表4 2组患者治疗前后血压比较Tab.4 Comparison of blood pressure of patients between the two groups before and after treatment

2.4 2组患者不良事件发生情况比较

随访期间,对照组患者发生高血钾1例、肝功能异常2例、心力衰竭再住院4例,不良反应发生率为22.58%(7/31);观察组患者发生低血压1例、高血钾3例、肝功能异常3例、心力衰竭再住院7例,不良反应发生率为43.75%(14/32);2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=3.175,P>0.05)。

3 讨论

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是临床常见的一类疾病,根据2012年流行病学调查显示,我国成年人群中CKD的患病率为10.8%[9],而ESRD是各种慢性肾脏病的终末阶段,是由多种原因引起的肾脏功能和结构障碍,最终导致内分泌功能失调引起机体的一系列自体中毒症状[10]。ESRD其具有并发症多、预后差、病死率高等特点。目前,透析是ESRD的主要治疗手段,有研究表明腹膜透析较血液透析对机体血流动力学影响更小,有利于保护残余肾功能,并发症少,具有更高的使用安全性[11]。心血管疾病是CKD患者的主要并发症和最常见的死亡原因,主要表现为冠状动脉性疾病和心力衰竭,尤其是进入ESRD阶段,因心血管疾病导致的病死率进一步增高,占ESRD死因的50%以上[12],需及时采取有效方法治疗。

沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲和缬沙坦按摩尔比1：1组成的单一共晶体。缬沙坦具有抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用,沙库巴曲可抑制脑啡肽酶从而调节利钠肽系统,能有效降低利钠肽的降解,增强利钠肽水平,二者共同作用可扩张血管、降低心脏负荷及抑制心肌肥厚,有效改善心室重构[13]。目前沙库巴曲缬沙坦已被国内外多家指南作为治疗心力衰竭的Ⅰ类推荐药物[14]。心室重构是心力衰竭进展过程中的重要环节,并且与预后密切相关[15],而逆转心室重构可能从根本上阻断心力衰竭的进展、改善心力衰竭结局。因此《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》明确指出:逆转心室重构是心力衰竭治疗的目标之一[14]。同时有学者报道ESRD患者左心室存在不同程度的重构及功能减退[10]。目前,ARNI已被多项研究证实能够改善心力衰竭患者左心功能、阻碍心室重构[5,16],在血液透析患者中有个别研究[17],但在腹膜透析患者中尚缺乏研究资料,其疗效和安全性尚未可知。本研究结果显示,观察组患者在应用沙库巴曲缬沙坦12个月后,LVEF、LVFS显著升高,LVDs、LVDd显著下降,且治疗后观察组LVDs显著小于对照组,提示沙库巴曲缬沙坦可改善心室功能,逆转心室肥厚,但观察组其余指标与对照组比较差异无统计学意义,这可能与本研究样本量小、随访时间短有关。

目前,大多数临床试验研究重点为降低心力衰竭患者心血管事件发生率和病死率,然而,心力衰竭患者也会因为运动能力的严重下降,影响生活质量。有研究认为,还应将改善心力衰竭患者的临床症状和生活质量作为研究目标[18]。有研究表明,沙库巴曲缬沙坦对于改善HF患者症状是有益的[4,19],但临床证据有限。在本研究中,观察组治疗后心功能Ⅳ级患者比例较治疗前显著降低,提示沙库巴曲缬沙坦可以提高患者心功能分级,改善心力衰竭症状。

ESRD患者的高血压患病率高,治疗率也高,但高血压控制达标率低[20]。ARNI可以通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,增强利钠肽系统双通道来发挥强效降压作用。目前研究表明,沙库巴曲缬沙坦降压效果明显优于ACEI/ARB药物,有助于帮助ESRD合并高血压患者降压达标[21-22]。在本研究中,观察组治疗后SBP、DBP显著低于治疗前,且显著低于对照组。提示,沙库巴曲缬沙坦钠片可降低ESRD合并心力衰竭患者血压。在本研究随访过程中,2组患者不良事件发生情况相比差异无统计学意义,提示沙库巴曲缬沙坦安全性良好。

4 结论

相较于缬沙坦,沙库巴曲缬沙坦可以更有效改善ESRD合并心力衰竭患者的心室功能,逆转心室重构,提高心功能分级,降低血压,且安全性良好。但本研究为非随机对照的小样本量研究,结论具有一定的局限性,且缺乏长期随访数据,因此该研究结论仍需要多中心、大样本量、长期的前瞻性随机对照试验进行验证。