早发型冠心病脂蛋白(a)升高与冠状动脉病变程度的相关性分析

郭 正 陈书艳

脂蛋白(a)[lipoprotein (a),Lp(a)]是Berg在50余年前发现的一种特殊脂蛋白颗粒,有致动脉粥样硬化,促血栓形成的和促炎的作用,是造成冠状动脉病变的因素之一[1～3]。冠状动脉粥样硬化性心脏病正逐步成为全球死亡的主要原因,近年来关于冠心病的报道也越来越集中于年轻患者[4,5]。美国第3次国家胆固醇教育计划成人治疗指南指出,冠心病(coronary artery disease, CAD) 发病年龄男性≤55岁,女性≤65岁,即为早发型冠心病(premature coronary artery disease, PCAD)。PCAD在人群中并不少见,约占冠心病的25%[5]。冠状动脉病变发生早且病程进展迅速。Lp(a)虽然被认为是PCAD的危险因素,但其是否与冠状动脉病变程度相关尚且未知[6]。本研究明确了高Lp(a)与PCAD发生较严重冠状动脉病变的相关性,为PCAD发生严重冠状动脉病变的危险因素及相关风险提供证据。

材料与方法

1.研究对象:选取2020年3月～2021年3月于上海交通大学医学院附属新华医院经冠状动脉造影证实为PCAD的患者523例,经排除标准后,457例患者纳入研究。该研究经上海交通大学医学院附属新华医院医学伦理学委员会批准(伦理学审批号:XHEC-D-2023-051),研究对象签署知情同意书。

排除标准:①近3个月服用过抗癫痫药、叶酸治疗的患者;②有严重的肝肾功能损害以及重症感染的患者;③合并有系统性红斑狼疮、甲状腺功能低下及恶性肿瘤患者;④各种原因所致心肌炎、心肌病;⑤存在局部感染、凝血功能 障碍等冠状动脉造影检查禁忌证。

2.诊断标准:(1)PCAD:根据美国纽约心脏病协会制订的冠心病分级标准为经冠状动脉造影检查示左主干、左前降支、左回旋支和右冠状动脉4支血管中至少有1支冠状动脉血管或主要分支血管的管腔狭窄程度≥50%,满足男性≤55岁,女性≤65岁。(2)Gensini评分(gensini score,Gs):狭窄程度:1分为狭窄1%～25%,2分为狭窄26%～50%,4分为狭窄51%～75%,8分为狭窄76%～90%,16分为狭窄91%～99%;权重系数:5.0为左主干狭窄,2.5为左前降支或回旋支近段狭窄,1.5为左前降支或回旋支中段,1.0为左前降支回或回旋支远段、右冠状动脉、第一对角支、钝缘支、后降支,0.5为第二对角支、后侧支,总分为狭窄程度得分乘权重系数的总和。(3)高Lp(a):根据《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》定义,Lp(a)浓度>30mg/dl为高Lp(a)[7]。

3.研究方法:收集患者的临床资料:①基本资料:年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)、吸烟史、冠心病家族史;②冠状动脉造影结果:冠状动脉狭窄部位以及狭窄率;③既往疾病病史:高血压病史、2型糖尿病病史;④既往用药史:血管紧张素转化酶抑制剂Ⅰ/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)、他汀类药物、胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1RA)、钠-葡萄糖协同转运蛋白拮抗剂(SGLT-2i);⑤检验检查指标:24h动态血压平均收缩压(systolic blood pressure, SBP)和舒张压(diastolic blood pressure, DBP),载脂蛋白E(apoliprotein E,Apo E)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、载脂蛋白A(apoliprotein A, Apo A)、载脂蛋白B(apoliprotein B, Apo B)、Lp(a)等。

5.分组方法:依据冠状动脉造影结果的Gs中位数将全部患者分为低Gs组(Gs<26分)及高Gs组(Gs≥26分)。分离出高Lp(a)人群,根据欧洲动脉粥样硬化学会血脂异常管理指南和国家脂质协会发表的Lp(a)在临床实践中的应用共识[8]:Lp(a)>50mg/dl为心血管疾病风险显著增加临界点,将高Lp(a)人群分为高Lp(a)1组:Lp(a)≤50mg/dl,高Lp(a)2组:Lp(a)>50mg/dl。

结 果

1.冠状动脉病变分组结果:组间临床特征比较:与低Gs组比较,高Gs组的男性比例、他汀类药物使用比例、SBP、DBP更低,吸烟者比例、BMI、高Lp(a)比例更高,差异有统计学意义(P<0.05),余年龄,高血压患病率、冠心病家族史比例、2型糖尿病患病率、Apo E、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Apo A、Apo B等比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

表1 两组间临床特征比较[n(%), M(Q1,Q3)]

2.高Lp(a)与高Gs组的Logistic回归分析:通过二元Logistic回归分析显示,高Lp(a)是PCAD患者发生冠状动脉高Gs病变的危险因素(OR=1.752,P<0.05)。在校正了协变量(性别、年龄、他汀药物>使用比例、高血压患病率、2型糖尿病患病率、冠心病家族史情况、吸烟者比例、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)后,高Lp(a)与冠状动脉高Gs病变发生仍具有明显相关性(OR=1.771,P<0.05),详见表2。

表2 高Lp(a)与冠状动脉高Gs病变的多因素Logistic回归模型

3.高Lp(a)分组结果:组间临床特征比较:与1组比较,2组的HDL-C、高Gs病变比例更高,差异有统计学意义(P<0.05),余男性比例、BMI、高血压患病率、吸烟者比例、冠心病家族史比例、他汀类药物使用比例、2型糖尿病患病率、SBP、DBP、Apo E、TC、TG、LDL-C、Apo A、Apo B等比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见表3。

表3 两组临床特征比较[n(%), M(Q1,Q3)]

4.高Lp(a)分组与高Gs组发生风险的Logistic回归分析:建立多因素Logistic回归模型显示,Lp(a)升高与冠状动脉高Gs组的发生风险具有明显相关性。未校正协变量的情况下,2组发病的风险是1组的4.516倍(P<0.05),校正协变量(性别、年龄、他汀药物使用比例、高血压患病率、2型糖尿病患病率、冠心病家族史、吸烟者比例、TC、TG、HDL-C、LDL-C、BMI)后,2组发病的风险是1组的5.186倍(P<0.05),详见表4。

表4 Lp(a)与冠状动脉高Gs病变发病风险的多因素Logistic回归分析

讨 论

近年来PCAD患病率逐渐增加,其发病迅速,严重冠状动脉病变发生率高,复发率高,长期预后差,病死率高,是造成年轻人死亡的重要病因之一[9,10]。目前大量证据表明,高Lp(a)是PCAD的发病危险因素之一,但极少研究证明Lp(a)与其严重冠状动脉病变及发生风险的相关性[11～14]。因此,明确Lp(a)与PCAD冠状动脉严重病变的相关性,是提高人们对于PCAD严重冠状动脉病变发病因素的认识并重视早期预防的重要基础。

Lp(a)是50余年前发现的一种特殊脂蛋白颗粒,它有与TC及LDL-C类似的脂质核、Apo B和独特的Apo A[1]。它有一个由5个不同的Kringle形状的蛋白质结构(Ⅰ～Ⅴ)和一个蛋白酶区域组成的纤溶酶原样糖蛋白[15],其中Kringle Ⅳ2型(KⅣ2)结构的数量决定了Apo A的大小,这与人群Lp(a)浓度差异相关[6, 16]。纤溶酶原通过竞争性抑制纤溶酶的激活和功能来抑制纤溶,从而最终促进血栓形成。体外和动物研究也表明,Lp(a)参与动脉粥样硬化的关键过程,包括泡沫细胞形成、平滑肌细胞增殖、斑块炎症和不稳定,这可能与其胆固醇及低密度脂蛋白结构相关[6, 17]。近年来,大量的遗传流行病学研究证明,高Lp(a)浓度与CAD死亡风险之间存在因果关系[18～21]。美国曾对3100例冠心病病例进行了对照研究,对2100个候选基因中约49000个遗传变异进行基因分型,最终证明了LPA相关基因是CAD的因果危险因素[22]。

本研究更关注PCAD中严重冠状动脉病变的患者,通过对比PCAD中冠状动脉高Gs组与低Gs组的临床资料,以评估高Lp(a)与PCAD患者中冠状动脉严重病变的相关性,并进一步将高Lp(a)分组,以评估Lp(a)继续升高与PCAD患者中冠状动脉严重病变发病风险的相关性。研究发现,PCAD患者中高Gs组的男性比例、他汀类药物使用比例、SBP、DBP更低,吸烟者比例、BMI、高Lp(a)比例更高,校正混杂因素后,Logistic回归分析显示高Lp(a)与PCAD发生高Gs病变有明显的相关性。根据欧洲动脉粥样硬化学会脂异常管理指南和国家脂质协会发表的Lp(a)在临床实践中的应用共识:Lp(a)>50mg/dl为心血管疾病风险显著增加临界点[8,23]。采用了Lp(a)>50mg/dl作为分组,将高Lp(a)人群分为两组,结果发现两组差异无统计学意义,校正混杂因素后,多因素Logistic回归分析显示,2组是1组发生高Gs病变风险的5.186倍,这表明当Lp(a)>50mg/dl时,PCAD发生高Gs病变的风险显著增加。中国医学科学院阜外医院进行了一项关于Lp(a)与冠心病相关性的大样本量研究,得出了与本研究一致的结论,即随着Lp(a)升高,患者发生严重冠状动脉病变的风险增加[24]。Rasouli等[25]对经冠状动脉造影确诊为冠心病的患者进行了相关研究,最终也得出相同的结论。

综上所述,高Lp(a)是PCAD患者发生严重冠状动脉病变的重要危险因素,且随着Lp(a)的升高,严重冠状动脉病变的发生风险也会增大。但本研究属于单中心研究,样本量小,未纳入不同民族、地域、不同遗传表型等影响因素,针对Lp(a)浓度差异机制及与PCAD发生严重冠状动脉病变的其他危险因素还需开展深入的研究,从而为PCAD发生严重冠状动脉病变的预防治疗提供理论基础。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。