帕金森病不同亚型与血清维生素D及其他指标的相关性分析

翟志远 黄 悦 郝思佳 桑雪莲 郑金龙

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一类常见的神经退行性疾病,目前该疾病的诊断主要基于运动症状[1],但当典型的运动症状显现时,PD患者的中脑黑质多巴胺能神经元往往已耗竭50%～60%[2],此时的确诊已大大限制神经保护治疗的开展及疗效,此外,PD患者的运动前期临床特征及晚期转归具有高度异质性,这同样给早期识别PD患者及精准化治疗造成困难[3]。在不同运动亚型的PD患者中,病理改变、症状体征、进展速度的异质性更为突出[4～6]。现有的研究表明,血清维生素D(vitaminD,VitD)、尿酸(uric acid,UA)、总胆固醇(cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、血细胞比容(hematokrit,HCT)可能与PD的发生、发展相关[7～11]。目前国内外尚缺乏上述血清及生化指标与不同PD亚型关系的研究,本研究依据国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表(movement disorder society-sponsored revision of the unified Parkinson′s disease rating scale,MDS-UPDRS)评分对PD患者进行运动亚型分组,并对不同亚型患者血清VitD、UA、TC、TG、HCT水平进行比较,进一步探讨上述指标与不同PD亚型之间的相关性,旨在为疾病诊治提供依据。

资料与方法

1.研究对象:选取2019年9月～2022年9月淮安市第一人民医院83例PD患者及35例健康体检者(对照组)为研究对象。纳入标准:符合《中国帕金森病的诊断标准(2016 版)》中的PD诊断标准。排除标准:①帕金森综合征及继发性帕金森综合征者; ②曾经或目前接受补充VitD、降血脂及降尿酸治疗者;③痛风、甲状腺功能或甲状旁腺功能异常患者;④曾经或目前患有不稳定或严重的心脏、肺、肝脏、肾脏、造血系统疾病以及恶性肿瘤疾病者;⑤近1个月伴有感染或其他风湿免疫性疾病者;⑥其他可能影响静脉血VitD、UA、TC、TG及HCT水平的原因。

2.方法:收集所有患者的年龄、性别、病程、左旋多巴等效剂量(levodopa equivalent doses,LED)等基线资料。根据MDS-UPDRS评分中的TD/PIGD评分进行亚型分类, MDS-UPDRS中的2.10、3.15a、3.15b、3.16a、3.16b、3.17a、3.17b、3.17c、3.17d、3.17e、3.18 为震颤项目,全部相加取平均值后除以轴性项目 2.12、2.13、3.10、3.11和3.12之和所取的平均值。比值≥1.15的患者归类为震颤亚型(tremor dominant,TD)组,比值≤0.90的患者归为(postural instability gait disorder,PIGD)组,比值在0.90到1.1之间患者归类为混合型(indeterminate,IT)组[12];依据修正的帕金森病Hoehn-Yahr分级评估帕金森病疾病严重程度;所有受试者均于清晨空腹抽取静脉血:应用全自动生化仪 (日本奥林巴斯,型号:Au400)测定TC、TG及UA水平;应用酶联免疫吸附试剂盒测定VitD水平;应用全自动血液流变学检测仪(美国贝克曼库尔特,型号:DxH 800)检测患者HCT,所有患者均签署知情同意书。本研究已通过淮安市第一人民医院医学伦理学委员会批准(伦理学审批号:KY-2022-097-01)。

图1 不同组间年龄、H-Y分期、LED和VitD的比较

结 果

1.基线资料:本研究纳入的PD患者83例(TD组25例,PIGD组30例,IT组28例),其中男性38例(45.78%),女性45例(54.22%),平均年龄68.08±10.07岁。对照组35例,其中男性21例(60.00%),女性14例(40.00%),平均年龄为61.43±8.50岁。TD组、PIGD组、IT组和对照组之间的性别、病程比较,差异无统计学意义(P>0.05);4组间的年龄、H-Y分期比较,差异有统计学意义(P<0.05),4组间的LED具有微小的显著性(P=0.051)。组间两两比较可知,对照组的年龄显著低于PIGD组(P=0.0172, 图1A)和IT组(P=0.0035, 图1A);TD组的H-Y分期显著低于PIGD组(P=0.0024, 图1B);TD组的LED显著低于PIGD组(P=0.0471, 图1C),详见表1和图1。

表1 4组间基本资料和临床资料比较

2.不同组别之间血清VitD、HCT、UA、TC及TG水平比较:TD组、PIGD组、IT组和对照组之间的HCT、UA、TC和TG比较,差异无统计学意义(P>0.05);4组间的VitD水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。组间两两比较可知,对照组的VitD水平显著高于PIGD组(P=0.0002)和IT组(P=0.0125,图1D),详见表1和图1。

3.PD患者血清指标与疾病严重程度的相关性分析:在各亚型PD患者中,疾病严重程度与HCT、UA、TC和TG等血清指标不具有相关性(P>0.05)。在总PD患者中,VitD水平与疾病严重程度呈负相关,差异有统计学意义(r=-0.241,P<0.05),详见表2。

表2 PD不同亚型患者血清VitD、UA、TC、TG、HCT水平与疾病严重程度的相关性分析

4.PD患者血清指标与疾病亚型Logistic回归分析:以PD亚型作为因变量,以单因素方差分析中有统计学意义的因素作为自变量,以对照组作为基准组,采用无序多分类Logistic回归分析探究PD患者疾病亚型的影响因素。结果显示,年龄的增加是发生PIGD型(RR=1.09,95%CI:1.03～1.16)和IT型(RR=1.12,95%CI: 1.05～1.19)PD的危险因素和;VitD水平的降低是发生PIGD型(RR=0.85,95%CI: 0.78～0.93)和IT型(RR=0.89,95%CI: 0.82～0.97)PD的危险因素和,详见表3。

表3 PD患者疾病亚型影响因素的Logistic回归分析

讨 论

本研究表明,PD患者的血清VitD与其疾病严重程度呈负相关;血清VitD水平降低可能是特定亚型PD患者的危险因素,而HCT、UA、TC和TG水平则与PD各亚型及疾病严重程度无关。目前HCT在PD中的相关研究较少,基础研究证明铁可通过Fenton反应使PD患者中脑黑质多巴胺能神经元丧失的同时发生铁沉积[9]。而HCT水平的异常可能与PD患者铁代谢的失调密切相关,但由于本项研究未能采集患者运动症状出现前的临床资料,故未能发现PD组与对照组之间HCT水平的差异。

现有关血脂与PD的关系并不明确, Kapil等[13]对共涉及246112例受试者(包含5488例患者)的共计8项研究结果表明,血清TC与PD风险之间无显著关联。Li等[14]的研究结果则显示,PD患者的TC、TG水平较对照组均下降,且TG水平与疾病病程和患者年龄呈负相关。本研究结果表明,PD 3组及对照组之间TC及TG水平比较,差异无统计学意义,并且与PD患者的疾病严重程度无关。TG是辅酶Q10的主要载体,辅酶Q10具有改善线粒体功能及减轻炎性反应等作用,推测TG对PD的保护作用可能通过影响辅酶Q10水平而发挥[15]。

尿酸盐作为嘌呤代谢的最终产物之一,多项PD生物学标志物研究旨在探寻血UA水平与PD的关系,Bakshi等[8]通过纳入566例受试者的病例对照研究证明,与正常对照比较,血UA水平在PD患者中降低。在血UA水平与疾病进展关系的研究上,Yasemin等[16]开展的纵向研究表明,PD患者血UA水平增长与PD患者的运动评分及H-Y分期均无关。本研究观察到PD组血UA水平与对照组比较降低,但PD组血UA水平与疾病严重程度无关,与上述研究结果一致。结合既往研究推测UA在PD生理病理过程中可能通过清除过氧自由基和羟氧自由基降低脑内尤其是中脑氧化应激水平,减少多巴胺能神经元损失,从而发挥神经保护作用[17]。

VitD是一组脂溶性类固醇,可通过调节钙磷平衡以保障骨骼及神经肌肉系统健康[18]。近年来,多项研究表明,VitD缺乏与众多慢性疾病相关,如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病及癌症等[19]。芬兰的一项队列研究发现,血清VitD水平与帕金森病发生率呈显著负相关,此项研究提示,较低的VitD水平可能增加正常人群罹患PD的风险[20]。一项关于388例患者及283例正常对照组的病例对照研究中发现,PD患者血清VitD水平低于正常对照组且VitD水平与运动评分呈负相关[21]。还有研究发现,血清VitD水平与PD患者的疾病严重程度和认知能力呈负相关[22, 23]。

本研究观察结果与上述研究结果基本一致,即PD患者血清VitD水平低于正常对照组,VitD水平越低的PD患者,其疾病严重程度越重,究其原因可能有以下两点。首先,免疫荧光显示维生素D受体(vitamin D receptor,VDR) 及维生素D代谢酶CYP27B1在黑质中的表达最为丰富,而动物模型提示,VDR通路下调将加速黑质多巴胺能神经元的丢失和路易小体的形成[22]。其次,NO是中枢神经系统氧毒性的重要介子,过量的NO通过多种机制介导神经细胞死亡,VitD可通过抑制诱导型NO合酶而降低NO水平从而发挥神经保护作用[24]。笔者推测VitD作为PD的保护因子,其水平可间接反映疾病严重程度。另外笔者发现,血清VitD水平降低是发生PIGD、IT型PD的危险因素,目前血清VitD水平与PD不同亚型的关系研究甚少,在此猜测可能与丘脑和脑干内的桥脚核非多巴胺能细胞丢失有关,还需大量研究来进一步证实[25, 26]。

综上研究,血清VitD可作为PD的潜在生物学标志物,还可能为疾病分型划分、预后判断提供参考依据。临床工作中,血清VitD的检测方便快捷,可直观对PD患者进行评估,此外还需纳入更大的样本量进一步探求VitD在PD病理生理过程中发挥的作用。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。