经皮微波消融术前血清VEGF和Ang-2水平与Ⅰ期非小细胞肺癌患者预后的相关性

杨文魁 周志刚 张 琼 梁志华 栗 敏 秦靖宜 陶 兴

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是常见的恶性肿瘤,具有较高的发生率和病死率[1]。手术切除是早期NSCLC的主要治疗方式。随着介入技术的发展,微波消融术(microwave ablation,MWA)也逐渐应用于NSCLC早期的治疗,特别是由自身局限无法接受手术的患者。与开放手术比较,MWA创伤小、应激反应低,疗效也较明确,但目前缺乏特异性的预后评估指标[2,3]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和血管生成素-2(angiopoietin-2,Ang-2)是重要的血管生成调节因子,在肿瘤细胞侵袭和转移等过程中具有重要作用[4～6]。但目前关于VEGF和Ang-2与Ⅰ期NSCLC患者预后关系的研究尚不多见。本研究旨在探讨MWA术前血清VEGF和Ang-2水平与Ⅰ期NSCLC患者预后的关系,为早期NSCLC的治疗提供一定的参考方案。

资料与方法

1.一般资料:收集2017年1月～2019年1月在郑州人民医院接受MWA治疗的NSCLC患者106例为NSCLC组,其中男性64例,女性42例,患者年龄39～79岁,平均年龄为61.2±10.4岁。纳入标准:①首发且经病理检查证实为Ⅰ期NSCLC,无淋巴结转移及远处转移;②符合MWA治疗适应证且接受MWA治疗;③单肺病灶个数<3个;④无肺功能异常,KPS评分>70分;⑤术前未接受手术治疗、放化疗及靶向治疗等。排除标准:①病灶距心脏、大血管及重要器官距离≤1cm;②严重凝血功能障碍;③合并严重心脏、肝脏及肾脏等脏器功能不全;④临床资料不全者。同期选取50例健康体检者为对照组,其中男性31例,女性19例,年龄40～78岁,平均年龄为59.7±10.4岁。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究所有研究对象均签属知情同意书,且经郑州人民医院医学伦理学委员会审查通过(伦理学审批号:20161213)。

2.微波消融术:术前进行血常规、尿常规、凝血功能及CT检查等常规检查。患者取仰卧位、俯卧位或侧卧位,常规消毒、铺巾,用2%利多卡因进行穿刺部位麻醉。在CT引导下根据结节位置穿刺引针至病变部位,穿刺过程中需避开血管、气管及肋骨等。连接微波消融机和水循环导管,设定消融时间和频率。采用“移动消融法”由深到浅、头侧至足侧进行反复消融,对微小病灶采用“固定消融”,直至低密度区完全覆盖结节边缘。病灶消融完全后,拔出消融针,关闭电源,局部消毒,无菌敷料包扎。术后即刻行CT扫描,观察病灶变化情况及有无气胸、血胸等,待各项生命体征平稳(无胸闷、呼吸困难及其他症状)后返回病房。

3.指标观察:统计患者年龄、性别、病理类型、肿瘤直径、TNM分期及分化程度等临床资料。术前抽取空腹静脉血送检验科,采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)法检测血清VEGF和Ang-2水平。

4.临床疗效:治疗前和治疗3个月后对患者胸部行CT扫描,评估患者临床疗效。疗效标准: 根据国际卫生组织规定的肿瘤病灶分类及疗效标准进行疗效评价,分为完全缓解(肿瘤完全消失并至少维持4周)、部分缓解(肿瘤直径总和缩小至少30%并至少维持4周)、进展(肿瘤直径总和超过20%或出现新病灶)、稳定(肿瘤直径总和缩小但未达部分缓解或增加但未达进展)4个等级。

5.术后随访:采用电话及定期复查等方式对患者进行随访,随访截止时间为2022年1月。1年内每3个月随访一次,1年后每6个月随访1次,如出现复发或转移则改为3个月随访1次。统计患者复发或死亡时间。无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)为接受治疗到复发的时间。总生存期(over survival,OS)为接受治疗到死亡或末次随访的时间。

结 果

1.Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平:Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平均明显高于对照组(P<0.05),详见表1。

表1 Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平分析

2.Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平与临床资料的关系:Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平与年龄、性别、病理类型、肿瘤直径及分化程度无关(P>0.05);但Ⅰb期患者术前VEGF和Ang-2水平明显高于Ⅰa期患者(P<0.05),详见表2。

表2 术前VEGF和Ang-2水平与患者临床资料的关系

3.Ⅰ期NSCLC患者不同疗效组间术前VEGF和Ang-2水平比较:106例NSCLC患者接受经皮MWA治疗后完全缓解者70例(66.04%),部分缓解者25例(23.58%),稳定者7例(6.60%),进展者4例(3.77%)。不同疗效组间VEGF和Ang-2水平比较,差异有统计学意义(P<0.05);且部分缓解者术前VEGF和Ang-2水平明显高于完全缓解者(P<0.05),稳定和进展者术前VEGF和Ang-2水平分别明显高于完全缓解和部分缓解者(P<0.05),详见表3。

表3 不同疗效组间术前VEGF和Ang-2水平比较

4.Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平与预后的关系

(1)不同预后Ⅰ期NSCLC患者术前VEGF和Ang-2水平比较:随访期间106例患者中复发23例(21.70%),未复发83例(78.30%);死亡15例(14.15%),生存91例(85.85%)。复发者术前VEGF和Ang-2水平(487.32±35.17pg/ml和634.28±68.11pg/ml)明显高于未复发者(451.07±42.98pg/ml和572.93±62.18pg/ml;t分别为3.711、4.101,P均<0.05)。死亡者术前VEGF和Ang-2水平(497.01±34.09pg/ml和643.19±69.16pg/ml)明显高于生存者(452.66±42.26pg/ml和576.85±63.54pg/ml;t分别为3.857、3.701,P均<0.05)。

(2)术前VEGF和Ang-2水平与Ⅰ期NSCLC患者RFS和OS的关系:根据VEGF和Ang-2中位值分别将患者分为低VEGF、高VEGF组和低Ang-2、高Ang-2组。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示,高VEGF组RFS明显低于低VEGF组(χ2=12.334,P<0.001),高Ang-2组RFS明显低于低Ang-2组(χ2=7.159,P=0.007);高VEGF组的OS明显低于低VEGF组(χ2=10.963,P=0.001),高Ang-2组的OS明显低于低Ang-2组(χ2=6.667,P=0.010),详见图1。

图1 术前不同VEGF和Ang-2水平患者的生存曲线

(3)Ⅰ期NSCLC患者术后RFS和OS的影响因素分析:单因素COX分析结果显示,肿瘤直径、TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是RFS的预测因素(P<0.05);TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是RFS和OS的预测因素(P<0.05)。纳入单因素COX分析中P<0.05的指标进行多因素COX回归分析,方法“向前条件”,结果显示,TNM分期、VEGE及Ang-2是RFS的独立影响因素(P<0.05);TNM分期、分化程度、VEGE及Ang-2是OS的独立影响因素(P<0.05),详见表4、表5。

表4 Ⅰ期NSCLC患者术后RFS的影响因素分析

表5 Ⅰ期NSCLC患者术后OS的影响因素分析

讨 论

流行病学调查显示,我国NSCLC的发生率呈不断上升趋势[7]。NSCLC恶性程度高、易发生转移且预后差,严重影响人们的生命健康。研究表明,早期NSCLC手术切除后预后良好,生存率相对较高[8]。但手术切除具有严格的适应证和身体条件要求,部分老年患者或因其他条件限制的患者手术风险相对较高。随着介入技术的进展,微创介入治疗已逐渐在临床开展。MWA是一种微创治疗技术,指在影像学引导下将微波刀或穿刺针穿至结节处,利用微波设备发射微波,使组织内的极性分子与带电粒子摩擦生热,从而使癌细胞发生凝固性坏死、凋亡,达到消除瘤灶的目的[9,10]。MWA具有创伤小、治疗效果明显及安全性高等优点,目前已广泛应用于肝癌、肾癌及胆管癌等的治疗,且越来越多的癌症患者也逐渐倾向于接受MWA治疗[11～13]。本研究结果显示,Ⅰ期NSCLC患者术后3个月治疗有效率达89.62%,与现有研究结果基本一致,证实MWA治疗NSCLC是安全有效的[2]。

不管是手术还是MWA,都不能保证每位患者均得到完全根治,仍有部分NSCLC患者在术后发生转移、死亡等不良事件[14,15]。因此,对NSCLC患者远期预后进行评估对制定治疗方案及改善预后具有重要意义,但目前缺乏灵敏、准确的生物学指标对MWA治疗NSCLC患者预后进行评估。VEGF已被研究证实具有促肿瘤组织血管生成的作用,而Ang-2可促使新生血管的管壁完整和渗透性增强,二者可以共同通过促进血管内皮细胞的分化进而促进肿瘤新生血管的形成,加剧恶性肿瘤的进展[16,17]。目前研究发现,VEGF和Ang-2在多种恶性肿瘤的发生、发展及预后评估中扮演重要角色。陈晓涛等[18]研究发现,老年骨肉瘤患者血清VEGF和Ang-2含量增高,与肿瘤分期、肿瘤直径和转移呈正相关。孙雪梅等[19]研究发现,VEGF和Ang-2在宫颈癌组织和外周血中高表达,可作为预测肿瘤侵袭和转移的参考指标。同时现有研究发现,VEGF和Ang-2在NSCLC血清中高表达,与淋巴结转移、临床分期及预后有关[20～22]。

本研究结果发现,NSCLC患者血清VEGF和Ang-2水平均明显高于对照组,且TNM分期较晚的NSCLC患者血清VEGF、Ang-2水平相对高于TNM分期早者,疗效良好者低于疗效不良的患者,提示二者在NSCLC的发生、发展过程中可能具有促进,与现有研究结果一致[22]。本研究还发现,随访截止时Ⅰ期NSCLC患者的复发率和总体生存率分别为21.70%、85.85%,且不同预后患者术前血清VEGF和Ang-2水平存在明显差异,复发及死亡者分别明显高于未复发和生存患者,说明血清VEGF及Ang-2水平与预后相关。生存分析结果显示,术前高VEGF和Ang-2水平患者的RFS和OS明显短于低VEGF及Ang-2水平患者,且高VEGF和Ang-2水平是RFS和OS的独立危险因素,临床上对于VEGF和Ang-2表达较高的患者,出院后应注意加强随访,从而改善预后。

综上所述,VEGF及Ang-2在Ⅰ期NSCLC患者中高表达,且与预后密切相关,临床上检测VEGF和Ang-2水平有助于评估患者的远期生存预后。但本研究存在样本量小、缺乏多中心的回顾性分析、对于远期生存预后的随访研究不够深入等局限性,后续将开展更大样本量的随机对照试验研究予以证实。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。