耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染临床特征及危险因素分析

张甜甜 刘志武 黄喜凤 陈琳

摘要：目的 分析耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）感染临床特征及危险因素，为临床有效防控CRKP感染提供科学依据。方法 选取兰州大学第一医院2020年1月—2021年12月检出肺炎克雷伯菌的住院患者作为研究对象，采用回顾性病例-对照研究方法，选取该时段检出CRKP的住院患者113例作为CRKP组，同期检出碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌（carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae， CSKP）的住院患者113例作为CSKP组，收集两组患者临床资料，采用单因素分析和二元Logistic回归分析方法，分析CRKP感染的危险因素。结果 CRKP菌株的耐药率均高于CSKP菌株的耐药率；113株CRKP对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑和阿米卡星耐药率相对稍低（70.80%和75.22%）；对氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星和四环素的耐药率分别为99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，对其余抗菌药物的耐药率均高达100%；二元Logistic回归分析显示，神经系统疾病、低白蛋白血症、有创呼吸机辅助通气、有创呼吸机辅助通气天数、免疫抑制剂使用史、感染前联合使用抗菌药物为CRKP感染的独立危险因素，而激素使用史是CRKP感染的保护因素（P<0.05）。结论 CRKP对临床常用抗菌药物呈高度耐药，耐药形势严峻。研究分析CRKP感染的危险因素，针对性采取防控措施，从而减少CRKP感染的发生。

关键词：医院感染；耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌；耐药性；危险因素

中图分类号：R978.1文献标志码：A

Analysis of clinical characteristics and risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection

Abstract Objective To analyze the clinical characteristics and risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae （CRKP） infection and to provide evidence for effective prevention and control of CRKP infection. Methods The inpatients detected with Klebsiella pneumoniae in the First Hospital of Lanzhou University from January 2020 to December 2021 were selected as the research objects. A retrospective case-control study was conducted to select 113 inpatients detected with CRKP during this period as the CRKP group and 113 inpatients detected with carbapenem-susceptible Klebsiella pneumoniae （CSKP） during the same period as the CSKP group. The clinical data of the two groups were collected. Univariate analysis and binary logistic regression analysis were used to analyze the risk factors for CRKP infection. Results The resistance rates of CRKP strains were all higher than those of CSKP strains. The resistance rates of 113 CRKP strains to trimethoprim/sulfamethoxazole and amikacin were relatively low （70.80% and 75.22%）. The resistance rates to aztreonam， gentamicin， levofloxacin and tetracycline were 99.12%， 84.96%， 87.61% and 87.61%， respectively， and the resistance rates to the rest of antibiotics were as high as 100.00%. Binary logistic regression analysis showed that neurological diseases， hypoalbuminemia， invasive ventilator-assisted ventilation， days of invasive ventilator-assisted ventilation， use of immunosuppressive agents， and combined use of antibiotics before infection were independent risk factors for CRKP infection， while the use of hormones was a protective factor for CRKP infection （P<0.05）. Conclusion CRKP is highly resistant to commonly used clinical antimicrobial drugs， and the drug resistance situation is grim. To study and analyze the risk factors of CRKP infection and take targeted prevention and control measures to reduce the occurrence of CRKP infection.

Key words Hospital infection; Carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae; Drug resistance; Risk factors

肺炎克雷伯菌是引起医院感染的常见机会致病菌，常引起肺部、血流、尿路等感染，严重时还可引起化脓性脑膜炎等危急重症[1]。碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广、抗菌活性强，是治疗肺炎克雷伯菌感染最常见的抗菌药物。近年来，随着其应用的增多，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae， CRKP）不断出现并广泛流行，其检出率在全球范围内逐年上升[2]。2021年CHINET中国细菌耐药监测数据显示，2005—2018年全国分离肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率呈逐年上升趋势，2019—2021年虽有下降，但仍超过23%以上[3]。CRKP耐药性强、致死率高，其感染患者病情复杂、病程较长，给临床抗感染治疗带来极大的挑战[4-6]。基于此，本研究分析了CRKP耐药特点及其感染相关危险因素，为指导临床用药及院感防控提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取兰州大学第一医院2020年1月—2021年12月微生物实验室检出肺炎克雷伯菌感染的住院患者作为研究对象。根据肺炎克雷伯菌菌株是否对碳青霉烯类药物耐药将其分为CRKP组（n=113）和CSKP组（n=113）。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁；②CRKP、CSKP感染患者。排除标准：①CRKP、CSKP定植患者；②疑似污染标本；③入院前或入院48 h内发生感染患者；④临床资料不完整者；⑤抗菌药物使用情况不明；⑥同一患者相同部位分离出的同种细菌。

1.3 方法

1.3.1 实验室检测方法及判断标准

采用全自动时间飞行质谱检测系统（VITEK MS）及全自动细菌鉴定药敏分析仪（VITEK 2 Compact，法国Bio-Merieux公司）进行菌株鉴定及药敏试验。药敏结果按照《CLSI M100-S31标准》[7]判读，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染结果判断标准：亚胺培南或美罗培南或多立培南的最低抑菌浓度MIC≥4 μg/mL或厄他培南MIC≥2 μg/mL为耐药；纸片扩散法结果判断标准：亚胺培南或美罗培南或多立培南抑菌圈直径≤19 mm或厄他培南抑菌圈直径≤18 mm为耐药。

1.3.2 资料收集

通过电子病历系统，收集患者相关信息，包括：①人口学信息：性别、年龄。②住院信息：基础疾病（肺部疾病、肿瘤、肝脏疾病、心脏疾病、神经系统疾病、肾脏疾病、糖尿病、高血压）、低白蛋白血症、感染前30 d ICU住院史（感染前48 h～30 d）、分离出CRKP/CSKP时所在科室、分离出CRKP/CSKP前是否存在转科等。③侵入性操作：胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、骨髓穿刺术、腰椎穿刺术、动脉穿刺置管、中心静脉插管、气管插管、气管切开、尿道插管、胃管、手术、有创呼吸机辅助通气、有创呼吸机辅助通气天数、内窥镜检查。④用药情况：激素使用史；免疫抑制劑使用史；感染前抗菌药物使用（广谱青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类）；感染前联合使用抗菌药物。⑤感染情况：分离部位、是否多部位分离出CRKP/CSKP、标本送检及报告时间、入院至分离出CRKP/CSKP的时间、是否48 h内分离出CRKP/CSKP等。

1.4 统计分析

使用SPSS 26.0统计学软件对数据分析，计数资料以例数和百分比表示，两组间比较采用Pearson χ2检验、校正χ2检验或Fisher精确检验；呈正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；呈非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；将单因素分析有意义的因素进行二元Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况

113例CRKP感染患者分布中，重症监护室67例（59.29%），详见表1。113株CRKP标本来源主要为痰液57.52%（65/113）、血液13.27%（15/113）和分泌物8.85%（10/113），详见表2。肺炎克雷伯菌感染患者中，CRKP组男性76例（67.26%），女性37例（32.74%），CSKP组男性78例（69.03%），女性35例（30.97%），两组间差异无统计学意义（χ2=0.082，P=0.775）。

2.2 CRKP组与CSKP组耐药率比较

CRKP菌株的耐药率均高于CSKP菌株的耐药率；113株CRKP对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑和阿米卡星耐药率相对稍低（耐药率为70.80%和75.22%）；对氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星和四环素的耐药率分别为99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，对其余抗菌药物的耐药率均高达100%。两组药敏结果详见表3。

2.3 CRKP感染危险因素单因素分析

在选择的40个可能的影响因素中，经单因素分析后得到22个与CRKP感染有关的因素：神经系统疾病、低白蛋白血症、感染前30 d ICU住院史（感染前48 h～30 d）、分离出CRKP/CSKP前是否存在转科、入院至分离出CRKP/CSKP的时间、侵入性操作（胸腔穿刺术、腹腔穿刺术、动脉穿刺置管、气管插管、气管切开、尿道插管、胃管、手术、有创呼吸机辅助通气、有创呼吸机辅助通气天数、相关内窥镜检查）、激素使用史、免疫抑制剂使用史、感染前抗菌药物使用（头孢菌素类、碳青霉烯类、万古霉素）、感染前联合使用抗菌药物（表4）。

2.4 CRKP感染危险因素多因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量指标纳入二元Logistic回归分析，结果显示，神经系统疾病、低白蛋白血症、有创呼吸机辅助通气、有创呼吸机辅助通气天数、免疫抑制剂使用史、感染前联合使用抗菌药物为CRKP感染的独立危险因素，激素使用史是CRKP感染的保护因素（P＜0.05）（表5）。

3 讨论

本研究通过采用回顾性病例-对照研究方法，对我院2年间CRKP感染的住院患者的临床特征及其感染危险因素进行了分析。分析结果显示113例CRKP感染患者主要分布在重症监护室（包括心外科、急诊和综合重症监护室），与刘婷婷等[8]研究结果类似。重症患者住院周期长，免疫力低下，尤其治疗性侵袭性操作及经验性联合抗菌治疗较多，对CRKP

易感[9-11]。呼吸道标本是本次研究中CRKP的主要来源，与王珊珊等[12]报道基本一致，一方面可能是临床呼吸道标本取材方便、送检量大，另一方面呼吸道可能是CRKP定植的主要部位[13]。血液占其次，这或许与各类侵入性操作相关，应引起足够的重视。

本研究药物敏感性试验结果显示，CRKP菌株的耐药率均高于CSKP菌株的耐药率。CRKP除对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑和阿米卡星耐药率相对稍低（耐药率为70.80%和75.22%）外，对氨曲南、庆大霉素、左氧氟沙星和四环素的耐药率分别为99.12%、84.96%、87.61%和87.61%，对其余抗菌药物的耐药率均高达100%，提示我院耐药现象严重，与多项研究[14-16]结果一致。而CSKP对多数常用抗菌药物均较为敏感。CRKP感染是院内感染死亡的独立危险因素[17]，临床可供选择药物有限，联合用药可获得更多的临床疗效，尤其对于严重感染患者，病死率明显下降[12，18]。有统计[19]表明，目前临床以多黏菌素、碳青霉烯类抗菌药物和替加环素联合疗效显著，或根据碳青霉烯酶与抗菌药物间相互作用及药敏结果选择。

针对CRKP院内感染，明确患者感染危险因素是有效防控的关键。Zhu等[20]对CRKP感染的独立危险因素进行Meta分析认为，神经系統疾病是CRKP感染的危险因素。伴有神经系统疾病的患者一般病情较重，多存在意识障碍或肢体活动受限，部分患者甚至需要长期卧床，机体抵抗力减弱，CRKP感染风险增加。据詹忠明等[21]分析报道，意识障碍和低白蛋白血症均为CRKP感染独立危险因素，与本研究类似。低白蛋白血症患者往往血液循环不良，机体防御能力降低，提高患者血清白蛋白水平，改善营养状况，对于降低CRKP发生率具有重要意义[16]。

Meta分析[22]显示侵入性操作和机械通气是CRKP感染的危险因素，伴有侵入性操作和机械通气的住院患者CRKP感染发生率可分别提高2.53倍和3.65倍。本研究显示，有创呼吸机辅助通气及有创呼吸机辅助通气天数是CRKP感染的独立危险因素。临床工作中，侵入性操作不当会破坏机体皮肤粘膜屏障，为CRKP感染提供窗口。有创性呼吸机辅助通气插入的管腔壁内极易形成利于耐药菌产生的细菌生物膜，在操作不规范、未严格无菌操作的情况下，很容易造成CRKP感染的发生。也有研究[23]报道，有创呼吸机辅助通气时间过长会使呼吸道抵抗力下降，阻碍部分抗生素有效渗透，增加CRKP感染的风险。因此，临床治疗中要尽量避免非必要侵入性操作，严格遵守无菌原则规范操作。此外，应准确评估患者病情，尽量缩短有创呼吸机使用时长，做好呼吸机相关护理，最大限度预防与减少CRKP感染的发生。

多项研究[24-25]证实免疫抑制是CRKP感染的危险因素。另有研究[26]显示抗菌药物暴露会增加CRKP感染的风险。本研究通过对广谱青霉素、头孢菌素类和碳青霉烯类等6类抗菌药物分析得出，头孢菌素类、碳青霉烯类和万古霉素的使用与CRKP感染有关，但不是CRKP感染的独立危险因素。而感染前联合使用抗菌药物是CRKP感染的独立危险因素，与相关研究[9，15]结果一致，这可能是由于抗菌药物选择压力的作用。长期大剂量的联合应用抗菌药物会破坏人体微生态平衡，导致CRKP大量繁殖，成为优势菌。因此，临床医务人员应严格把控抗生素使用指征，避免抗菌药物的长期大剂量联合使用，加强耐药菌监测与防控，降低CRKP发生率，从而改善患者预后。

本研究分析发现激素使用史是CRKP的保护因素，这与刘仁杰等[27]研究结果不同。激素的长期大量使用有诱发或加重感染的风险，但早期正确使用或许对原发疾病的恢复获益较大，从而减少了CRKP发生的可能性。本研究样本量相对较少，可扩大样本量进一步研究证实。

综上所述，医院要加强对易感人群的监测，改善其营养状况，控制侵入性操作时长并严格遵守无菌操作，严格把控抗菌药物使用指征，规范免疫抑制剂及激素的使用，加强耐药监测，落实防控措施，降低医院CRKP感染率，提高患者预后。

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