良性淋巴管内皮瘤研究进展

文 馨，胡宇凡，王 雷

(空军军医大学：1西京医院皮肤科，2基础医学院学员三大队十队，陕西 西安 710032)

良性淋巴管内皮瘤(benign lymphangioendothelioma，BL)是一种非常罕见的容易误诊的皮肤良性肿瘤。正因为它非常罕见，所以绝大多数皮肤科医师和病理科医师对这个疾病并不熟悉。BL这个病名是由JONES等[1]在1990年首次提出，共描述了8例患者，这些患者的临床特征主要是不高于皮面的红棕色斑片，随着时间的推移逐渐增大，通常不伴有其他系统症状。其病理特征主要是真皮内存在薄壁的管腔结构，呈胶原分割样改变，类似恶性血管肿瘤的增生模式。自此以后，国际上关于本病的通用名称即为BL。

然而在此之前，类似的病例已经在文献上有报告，这些病例曾被错误地诊断为血管肉瘤或被赋予其他命名。JONES[2]于1964年首次描述了本病，因为肿瘤细胞穿插于胶原之间，形成胶原分割现象，因此被他错误地诊断为血管肉瘤。1966年REED等[3]报道了6例类似的病例，提出该肿瘤可能起源于淋巴管内皮细胞。随后GOLD[4]在1970年报告了1例该病例并详细描述了其临床特征。1976年JONES[5]首次提出获得性进行性淋巴管瘤病这个名称，同时指出他本人于1964年报告的其中1例所谓恶性血管内皮瘤实际上是获得性进行性淋巴管瘤病。在这篇文章中，他同时总结了该病与血管肉瘤的区别：①发生于年轻人；②发病部位不局限于面部和头皮；③皮疹通常是局部的扁平病变；④生长缓慢，预后良好；⑤组织学有“胶原分割样改变”外观，真皮中有单层内皮细胞组成的管腔，内皮细胞没有明显的细胞非典型性。

本病非常罕见，目前国内外以BL或获得性进行性淋巴管瘤为病名报道的有70余例患者。我们仔细复习了这些文献，依据文献中描述的临床和病理特征，实际上这些既往报告的病例中诊断正确的病例仅有不到40例，而其余则是将其他疾病误诊为本病。如ROSSO等[6]在1995年报道了1例乳腺癌放疗后出现淋巴管扩张，作者将其错误地描述为本病。GUILLOU等[7]报道的文献中仅有3例皮损直径大于2 cm，而其余病例均为小丘疹，与本病有非常大的差异。WILMER等[8]将蜱虫叮咬后所导致的管腔扩张误诊为本病。本文中关于本病临床和病理特征的总结主要是基于既往报告的诊断正确的病例。

1 临床特征

本病男女发病率大致相等。BL可发生于各个年龄，以往文献中发病年龄0～75岁，平均年龄28岁。BL主要累及皮肤，也有报道发生于黏膜或者腺体[9]。全身各个部位皮肤皆可发生，更多发生于四肢(75%)。

其皮损一般表现为单发的、局灶性缓慢生长的红色或紫色斑片。斑片一般不高出于皮面[5]，有时因伴发其他皮损而表现出不规则的形态。皮疹大小不等，直径2～60 cm，平均直径9.5 cm。本病一般不伴有其他症状，偶见伴发疼痛[4，7]、瘙痒[10-11]。在对皮损进行外科切除或者病理活检时可见淋巴液样透明液体流出[12-14]。

MRI检查见病变部位皮肤增厚，间质成分增多，T1W表现为等信号，T2W表现为高信号，增强后病变部位明显强化[9，15]。

2 病理特征

BL主要累及皮肤真皮全层，可见真皮层不规则、平行于表皮的薄壁管腔增生，有时则形成裂隙状管腔，管腔内有时可见均质的物质。真皮中胶原被增生的内皮细胞隔开，形成胶原分割样改变。管腔内衬单层内皮细胞，内皮细胞缺乏多形性，胞核未见有丝分裂相。一般不伴红细胞外渗、含铁血黄素或炎性细胞浸润[5]。

早期的一些研究可能对本病的起源有错误的认识。如JONES等[1，12]认为本病是处于血管和淋巴管的中间分化状态，ZHU等[16]认为本病是一种包含血管、淋巴管和肌肉组织的错构瘤。目前的免疫组化染色结果，包括本课题组的研究均提示本病是淋巴管起源的良性增生性疾病[17]。肿瘤细胞表达血管标记CD31、CD34，以及淋巴管标记D2-40、Prox1、Lyve-1，其中淋巴管标记D2-40、Prox1和Lyve-1的表达呈强阳性，血管内皮标记CD31和CD34的表达偏弱[9，11]。这些免疫组化染色结果提示BL是淋巴管来源。

既往研究发现WT-1(克隆号6F-H2)是区分血管肿瘤和血管畸形的良好标记物，良性血管肿瘤血管内皮细胞胞浆WT-1阳性，而血管畸形为阴性。BL增生的内皮细胞一般缺乏WT-1表达，提示它的发生机制可能与淋巴管畸形类似，而非淋巴管良性肿瘤[17]。REVELLES等[18]曾报道1例病例WT-1呈核阳性表达，但在染色时并没有使用克隆号为6F-H2的抗体，因此这一染色结果不可靠。

有个别文献曾对本病进行了超微结构的观察。电镜下可见扩张的管腔内衬单层内皮细胞，内皮细胞突入管腔，管腔表面细胞质呈绒毛状突出。在扩张的管腔中一般难以观察到桥粒或半桥粒结构，内皮细胞中缺乏Weibel-Palade小体，扩大的管腔内可见有颗粒状无定形物质和少量淋巴细胞。此外，增生的内皮细胞在镜下难以观察到完整的基底膜，而是内皮细胞与真皮的胶原束直接接触[18-19]。一般情况下，在超微结构中淋巴管内皮细胞周围的基底膜发育不良，胶原纤维直接附着在内皮细胞上[19]，Weibel-Palade小体是血管内皮细胞分泌的促进止血的细胞器[20]。由此从肿瘤的超微结构来看，BL的组织起源是淋巴管，与免疫组化染色的结果一致。

3 鉴别诊断

本病是一种罕见的淋巴管起源的良性增生性病变，其常见的病理改变是增生的内皮细胞在胶原间形成裂隙状管腔，形成分割胶原的现象。这一病理改变在很多其他类型的血管增生性疾病，尤其是恶性血管内皮细胞肿瘤中均可见到，因此本病非常容易误诊为其他恶性血管内皮细胞肿瘤。

本病需要和血管肉瘤鉴别，后者为高度恶性血管肿瘤，虽然血管肉瘤在光镜下也可观察到真皮中裂隙状的管腔，但肿瘤细胞中常可看到细胞异型性以及核分裂相，肿瘤细胞的Ki-67阳性率一般大于20%[21]，这是BL不具备的病理特点，由此可区分这两种疾病。

本病需要和网状血管内皮细胞瘤鉴别。网状血管内皮细胞瘤是一种低度恶性血管源性肿瘤，组织病理学表现为浸润性生长模式，有突出的鞋钉内皮细胞，有时形成腔内乳头状突起，类似Dabska瘤。在网状血管内皮瘤中，可见由上皮样及梭形内皮细胞组成的实性区域，以及血管周围存在淋巴细胞浸润[22]。这样的组织病理学表现在BL中很少见[17]。除此之外，网状血管内皮瘤的内皮细胞通常表现为非典型性外观，细胞核深染，而BL管壁内皮细胞无细胞异型性，增殖指数很低。作者曾联合国内其他单位报告了4例BL病例，这些病例均曾被误诊为网状血管内皮细胞瘤，说明网状血管内皮细胞瘤是本病最重要的鉴别诊断[17]。

本病还应与早期的卡波西肉瘤鉴别。卡波西肉瘤早期临床往往表现为多发的暗红色斑片，病理表现为梭形细胞增生、裂隙状血管、血管外红细胞外渗与含铁血黄素沉积，一般还会有淋巴细胞及浆细胞浸润，血管内皮具有明显的异型性[23]。卡波西肉瘤与HHV-8感染相关，免疫组化染色通常呈HHV-8阳性[24]。但是在BL中，HHV-8染色为阴性[9，13，17-18，25-28]。

4 发病机制

因为本病非常罕见，目前关于本病缺乏深入的研究，其发病机制不明确。作者推测本病的肿瘤细胞可能存在体细胞突变或其他遗传学异常，从而影响内皮细胞的信号通路传导，导致淋巴内皮细胞过度增殖，形成裂隙状管腔。因为本病与淋巴管畸形有类似的免疫组化标记，后者存在PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常，临床上用mTOR抑制剂对淋巴管畸形有效。因此有研究者在临床上尝试用mTOR抑制剂治疗BL患者，偶然发现雷帕霉素对本病有治疗效果。此结果表明本病可能也具有PI3K/AKT/mTOR信号通路异常。

5 治疗进展

BL是一种良性疾病，一般不影响患者的生存，在以往的病例报道中个别患者因为其他严重的并发症而死亡，比如癌症[1]或败血症[18]等并发症。

本病缺乏有效的治疗手段。因为多数皮疹表现为直径较大的斑片，因此外科手术切除并不是本病首选的治疗方法。一些皮损较小的病例虽然使用了外科手术切除，但是在文献回顾中发现，这些病例多为错误诊断。

在文献中，也有治疗BL的其他尝试，比如口服糖皮质激素类药物[10，29-31]、非甾体类抗炎药[32-33]、西罗莫司[25]、抗生素[16]、冷冻治疗[17]、外用咪喹莫特[28]和放射治疗[32]等，但这些研究基本上是个案报告，病例较少，其真实疗效难以评价。目前研究已经证实PI3K/AKT/mTOR信号通路异常与淋巴管畸形相关，且mTOR抑制剂对于淋巴管畸形有效[34]。鉴于二者均属于淋巴管起源的良性肿瘤，有研究者借鉴类似的方法，采用mTOR抑制剂治疗BL并取得了较好的治疗效果[25，35]。希望后续将有更大样本的治疗方案能证实mTOR抑制剂对本病的有效性。

6 结束语

BL是一种罕见的起源于淋巴管的良性增生性疾病，临床表现为缓慢增大的、直径较大的红色或紫色斑片，镜下见真皮层不规则、平行于表皮的薄壁管腔增生，管腔内衬单层无异型性的内皮细胞，真皮胶原被增生的管腔结构分离，呈现“胶原分割样改变”。本病需要和血管肉瘤、网状血管内皮瘤和卡波西肉瘤相鉴别。BL的发病机制尚不明确，PI3K/AKT/mTOR信号通路异常有可能与BL的发生有关。