急性髓系白血病靶向治疗研究进展

2024-05-03覃春捷

吉林医学 2024年3期

张莉,覃春捷

(柳州市工人医院血液内科,广西柳州 545000)

急性髓系白血病(AML)属于髓系造血系统恶性肿瘤,起源于造血干细胞及祖细胞;其在成年人中发病率较高,可达4/10万,好发于老年人群,且随年龄增加发病率升高,随访5年总生存率不足30%[1]。目前急性髓系白血病治疗仍以联合化疗为主,尤以阿糖胞苷联合蒽环类药物应用最为广泛[2]。近年来临床对于AML发生机制研究不断深入,多种针对发病相关信号通路靶向药物被研发并批准上市[3],本文对以上新型靶向药物进行综述。

1 FLT3信号通路相关靶向药物

1.1Midostaurin:Midostaurin是首个获批的FLT3抑制剂,早在2017年已被批准用于一线成人FLT3突变型AML患者治疗[4]。一项Ⅱ期临床试验证实,FLT3突变型AML患者一线接受Midostaurin联合标准化疗能够有效延长无病生存时间和总生存时间[5]。另有研究显示,FLT3突变的AML患者达完全缓解后推荐进行自体造血干细胞移植;而在接受Midostaurin治疗患者中达到首次缓解并接受自体干细胞移植比例更高[6]。目前Midostaurin治疗过程中观察到的不良反应以血液学异常及感染为主,且相较于标准化疗组未观察到明显差异,进一步Midostaurin治疗成人AML安全性及耐受性[7]。

1.2Gilteritinib:Gilteritinib属于第二代FLT3抑制剂,对于FLT3抑制作用相较于Midostaurin选择性更高且效果更佳。一项Ⅰb/Ⅱ期研究证实,复发难治AML给予Gilteritinib治疗客观缓解率为40%,其中随剂量增加疗效改善,其中80 mg/d以上患者客观缓解率可达52%[8]。另一项注册临床研究结果证实,对于复发难治AML患者给予Gilteritinib治疗相较于现有标准挽救治疗,能够提高客观缓解率,并延长无进展生存时间及总生存时间;此外接受Gilteritinib治疗患者完全缓解+完全缓解伴骨髓未完全恢复率亦较接受挽救化疗患者更高,而发生≥3级不良反应风险更低[9-10]。

2 CD33抗原相关靶向药物

2.1Gemtuzumab Ozogamicin:AML患者中超过80%表达CD33;而Gemtuzumab Ozogamicin是一种靶向CD33的新型治疗药物,早在2000年即被获批用于老年CD33阳性复发急性髓系白血病治疗;而在2004年相关Ⅲ期研究未证实年轻AML患者治疗中的获益优势,在患者诱导或巩固治疗后完全缓解率、无病生存时间及总生存时间均未见改善[11]。但另一项ALFA-0701随机对照Ⅲ期研究证实对于 50～70岁初治AML患者,在常规标准联合化疗基础上给予Gemtuzumab Ozogamicin治疗相较于常规标准化疗组无病生存时间及无复发生存时间明显延长[12]。一项荟萃分析研究提示,Gemtuzumab Ozogamicin联合标准化疗治疗AML相较于标准化疗尽管无法提高早期缓解效果,但更有助于提高无进展生存率和5年总生存率,同时需要注意存在细胞遗传学不良风险AML患者未见明显获益[13]。基于以上证据,美国食品药品监督管理局于2017年重新批准Gemtuzumab Ozogamicin在≥2岁CD33阳性复发难治AML患者治疗。

2.2Vadastuximabtalirine:Vadastuximabtalirine属于靶向CD33的抗体药物偶联物,其在CD33单克隆抗体基础上连接细胞毒药物吡咯苯二氮卓[14]。一项Ⅰ期研究提示,Vadastuximabtalirine治疗复发难治AML安全性良好,同时40 μg/kg剂量下完全缓解+完全缓解伴骨髓未完全恢复率分别达到28%、50%;最常见不良反应包括胆红素增加和肝酶升高,但均未见肝窦阻塞综合征发生[15]。另一项将Vadastuximabtalirine与阿扎胞苷和地西他滨相联合研究提示,该方案治疗AML可获得更高客观缓解率,但随之而来的血液系统毒性加重值得关注[16];在后续Ⅲ期研究中6例患者因肝毒性而终止试验,最终临床试验以失败告终[17]。

3 BCL2基因相关靶向药物

维奈克拉属于高选择性及生物利用度高的口服BCL2抑制剂,能够在实现高效抗肿瘤活性的同时保留体内血小板。一项采用维奈克拉治疗复发难治AML或不适合大剂量化疗的AML的临床试验提示,单药客观缓解率接近20%,未见肿瘤溶解综合征发生,其中1/3存在IDH1/2突变AML患者达到完全缓解,但血细胞计数未完全恢复,以上数据支持维奈克拉在存在IDH1/2突变AML靶向治疗[18]。同时维奈克拉与阿扎胞苷、吉西他滨联合治疗AML具有协同作用,可使超过 60%AML患者达到完全缓解或完全缓解伴骨髓未完全恢复;同时联合治疗方案应用后早期死亡率低且耐受性佳。而基于上述研究开展的扩展队列数据提示,患者完全缓解+完全缓解伴骨髓未完全恢复率达到67%,中位总生存时间为17个月[19]。另一项采用维奈克拉联合阿扎胞苷一线治疗不是常规标准治疗老年AML研究证实,患者完全缓解+完全缓解伴骨髓未完全恢复率较单纯阿扎胞苷更高,中位总生存时间更长[20]。此外维奈克拉联合低剂量阿扎胞苷治疗老年AML患者完全缓解+完全缓解伴骨髓未完全恢复率可达54%,中位总生存时间超过10个月[21]。

4 IDH1/2基因突变相关靶向药物

4.1Enasidenib:Enasidenib属于选择性IDH2抑制剂,一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示,接近20%复发难治AML患者接受Enasidenib单药治疗达完全缓解,10%患者后续接受造血干细胞移植治疗,治疗相关≥3级不良反应包括高胆红素血症、血小板减少症等[22]。另一项针对初治IDH2突变型老年AML患者研究显示,Enasidenib单药治疗完全缓解率为18%,客观缓解率为31%,中位总生存时间为11个月[23]。基于以上证据美国食品药品监督管理局已批准Enasidenib单药治疗存在IDH2突变的AML患者。

4.2艾伏尼布:艾伏尼布属于选择性IDH1抑制剂,一项 I期研究显示,其单药治疗复发难治AML完全缓解+完全缓解伴骨髓未完全恢复率为30%,客观缓解率为42%[24]。美国食品药品监督管理局已批准艾伏尼布用于初治75岁及以上或不适合强化疗的AML患者治疗;而中国国家药监局在2022年亦批准其用于复发难治AML。