高密度载脂蛋白在急性炎症反应中的作用

2024-05-02王林霞李娜武冬民王耀勇

实用心脑肺血管病杂志 2024年3期

王林霞，李娜，武冬民，王耀勇

作者单位：1.032200 山西省汾阳市，山西医科大学汾阳学院 2.032200 山西省汾阳市，山西省汾阳医院呼吸与危重症医学科

高密度载脂蛋白是高密度脂蛋白的重要成分，其可参与脂质代谢、免疫调节、新陈代谢等过程［1］。急性炎症反应是人体暴露于有害刺激的适应过程，其与疾病进展密切相关［2］。近期研究表明，高密度载脂蛋白可参与急性炎症反应，而目前发现的人类高密度载脂蛋白有12种，分别为载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）AⅠ、ApoAⅡ、ApoAⅣ、ApoC、ApoD、ApoE、ApoF、ApoH、ApoJ、ApoL1、ApoM、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）［3］。本文旨在综述高密度载脂蛋白在急性炎症反应中的作用，以期提高临床医生对高密度载脂蛋白的认识。

1 具有抗炎作用的高密度载脂蛋白

1.1 ApoAⅠ

ApoAⅠ是高密度脂蛋白中第一丰富的高密度载脂蛋白，约占Apo的70%，其在促进胆固醇逆向转运过程中具有重要作用［4］。研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者和肺炎患者血清ApoAⅠ水平持续下降［5-6］，在动物实验中也有类似发现［7］，提示ApoAⅠ可参与急性炎症反应过程。近期研究表明，ApoAⅠ具有抗炎作用，其主要通过调节免疫细胞、中和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等机制而参与急性炎症反应过程。

1.1.1 调节免疫细胞

ApoAⅠ通过调节免疫细胞发挥抑炎作用，主要涉及巨噬细胞、中性粒细胞，其中巨噬细胞是先天免疫的重要组成部分，其有M1型、M2型两个极化表型，M1型巨噬细胞的特点是分量大量促炎因子、促进Th1免疫反应及具有较强的杀伤微生物的能力；相反，M2型巨噬细胞被认为可以参与寄生虫清除、促进组织重塑过程，其具有抗炎和免疫调节作用［8］。研究发现，经ApoAⅠ模拟肽处理后的单核细胞可表达抗炎基因谱，并分化为M2型巨噬细胞，进而减弱机体对LPS的反应［9］。类似的，PENG等［10］研究发现，ApoAⅠ模拟肽可降低肿瘤组织中巨噬细胞百分比，从而通过减少炎症细胞积累而下调炎症细胞因子mRNA的表达。

中性粒细胞是参与抵御细菌入侵第一线的细胞，是炎症反应的核心组成部分。ApoAⅠ是调节活化中性粒细胞的负因子之一，可抑制急性期中性粒细胞的过度激活；ApoAⅠ可以抑制活化中性粒细胞的脱颗粒和超氧化物的产生［11］；此外，ApoAⅠ还可以抑制活化中性粒细胞弹性蛋白酶的释放及活化中性粒细胞与纤连蛋白的黏附作用，提示其可以减弱活化中性粒细胞功能，进而减轻组织损伤程度［12］。

1.1.2 中和LPS

LPS是革兰阴性菌细胞膜外的内毒素成分，其可引起大量炎症因子释放并与凝血系统相互作用，进而引起弥散性血管内凝血，从而导致多器官衰竭［13］。研究表明，经ApoAⅠ模拟肽预孵育及LPS预处理的人脐静脉内皮细胞中细胞因子和黏附分子表达明显减少［14-15］。体外实验表明，介导中和LPS的结构域位于ApoAⅠ的C末端［16］。另一项研究证实，ApoAⅠ与血液循环中的LPS结合并将其输送到肝脏中代谢，从而降低LPS的内毒素活性，分析其机制可能与ApoAⅠ中和LPS有关［17］。

1.2 ApoAⅣ

ApoAⅣ是肠道来源的人高密度脂蛋白中第三丰富的高密度载脂蛋白［18］，其可调节多种代谢过程，如脂质代谢和葡萄糖代谢［19］。ApoAⅣ除具有胆固醇逆转运和调节葡萄糖稳态的作用外，还可以通过免疫调节和抗氧化作用参与急性炎症反应［20］。

1.2.1 免疫调节

炎症反应是由许多免疫细胞分泌的炎性因子参与的级联反应。2004年，VOWINKEL等［21］在急性结肠炎小鼠模型中发现，ApoAⅣ可有效延迟炎症反应发作时间并减轻炎症反应严重程度，首次直接支持了ApoAⅣ是一种内源性抗炎蛋白的假设，分析其抗炎作用机制可能涉及抑制P-选择素介导的白细胞和血小板的相互黏附作用。2022年，LI等［22］在采用5%乙醇饮食喂养的小鼠肝脏中发现，ApoAⅣ水平明显升高；此外，该实验通过评估免疫细胞浸润比例发现，ApoAⅣ可以通过减少免疫细胞浸润而减轻炎症反应对组织的损伤。有研究者在ApoE缺陷小鼠模型中发现，高表达人ApoAⅣ可通过阻断LPS诱导的单核细胞活化而抑制促炎因子分泌［23］，进一步证明ApoAⅣ具有抗炎作用。

1.2.2 抗氧化

众所周知，机体在遭受各种有害刺激后会发生氧化应激，进而导致机体组织损伤。1996年，DUVERGER等［24］提出，ApoAⅣ是一种“内源性”抗氧化剂。超氧化物歧化酶是一种还原酶，其活性水平可反映机体清除氧自由基的能力。WANG等［25］实验发现，ApoAⅣ基因敲除小鼠模型超氧化物歧化酶活性降低，提示ApoAⅣ通过抑制单核细胞向M1型巨噬细胞分化而起到抗氧化作用。

目前，细胞、动物实验证实，ApoAⅣ具有抗炎作用［26］，但该结论尚有待高质量临床研究证实。

1.3 ApoE

ApoE主要在肝脏表达，其可以通过加快清除LPS、降低巨噬细胞活性及下调内皮细胞黏附分子表达而发挥抗炎作用。

1.3.1 加快清除LPS

实验表明，ApoE基因敲除小鼠更容易被LPS诱导致死［27］；ApoE基因缺陷小鼠注射LPS后其IL-6、IL-1β、TNF-α水平较野生型小鼠明显升高，而输注ApoE可降低IL-6、IL-1β、TNF-α水平，从而逆转ApoE基因缺陷小鼠的过度炎症反应状态［28］。进一步研究发现，ApoE与LPS结合后可定向到达肝实质细胞，从而使LPS从血液循环中快速清除，进而减轻炎症级联反应［29-30］。

1.3.2 降低巨噬细胞活性及下调内皮细胞黏附分子表达

白细胞黏附级联反应是急性炎症反应的关键途径之一，指白细胞被募集到黏附分子表达部位。研究表明，巨噬细胞中的ApoE作为旁分泌因子可调节巨噬细胞功能、抑制炎症反应［31］。有细胞实验观察到，经LPS孵育后的小鼠单核巨噬细胞系加入外源性ApoE后其Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）-3、TLR-4表达水平降低，其活性明显受到抑制［32］。研究表明，ApoE通过减少IL-2合成而诱导M1型巨噬细胞转化为M2型巨噬细胞，这为ApoE的抗炎作用提供了额外证据［31］。另一项研究发现，ApoE还可以通过刺激血管内皮释放NO并抑制黏附分子表达，从而发挥抗炎作用［33］。相反，ApoE基因缺陷小鼠内皮细胞血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1等黏附分子表达上调，进而增强白细胞募集［34］。上述研究表明，ApoE可以通过抑制黏附分子表达而抑制白细胞黏附级联反应，进而发挥抗炎作用。

1.4 ApoM

ApoM主要在肝脏和肾脏表达，其与脂质代谢和炎症反应密切相关［35］。研究发现，脓毒症和全身炎症反应综合征患者血浆ApoM水平明显降低，提示ApoM与急性炎症反应密切相关［36］。另一项研究观察到，在炎症因子刺激下，人主动脉或大脑内皮细胞中含有ApoM的高密度脂蛋白可以降低血管黏附分子1和E选择素的丰度，从而抑制促炎免疫细胞募集，而缺乏ApoM的高密度脂蛋白对血管黏附分子1和E选择素的丰度无明显影响［37］。ZHAO等［38］研究发现，ApoM-鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）复合物水平较低的转基因小鼠更容易发生LPS感染，从而出现严重肺部症状。此外，感染H1N1流感的小鼠更易因“细胞因子风暴”而死亡，而ApoM-S1P复合物治疗可以防止这种致命效应［39］。上述研究提示，ApoM-S1P复合物可以抑制炎症反应，但其具体机制仍有待进一步探讨。

2 具有促炎作用的高密度载脂蛋白

2.1 ApoAⅡ

ApoAⅡ是高密度脂蛋白中第二丰富的高密度载脂蛋白，其主要在肝脏合成，少量在肠道合成，其除了参与脂蛋白代谢、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等过程外，还具有促炎作用［40］。研究表明，ApoAⅡ通过抑制LPS结合蛋白活性而增强单核细胞对LPS的反应，从而发挥促炎作用［41-42］。人ApoAⅡ转基因小鼠模型证实，ApoAⅡ过度表达可导致ApoAⅠ、对氧磷酶、血小板活化因子乙酰水解酶和胆固醇酰基转移酶活性降低，进而将高密度脂蛋白从抗炎颗粒转化为促炎颗粒［43］。COVID-19相关研究表明，ApoAⅡ可能影响SARS-CoV-2感染的严重程度，但具体机制尚有待进一步研究探索［44］。

2.2 SAA

SAA是一种急性时相反应蛋白，机体在遭受创伤、感染或手术后1 d时，其水平达到高峰，可增加至基础水平的1 000倍［45-46］。SAA主要通过调节免疫细胞、诱导促炎因子生成等途径而促进炎症反应。

2.2.1 调节免疫细胞

研究表明，SAA水平与黏膜炎症反应程度呈正相关［47］。临床研究表明，克罗恩病急性发作期患者病变部位的炎症邻近区域上皮细胞和固有层细胞过度表达SAA［48］。动物实验表明，SAA基因敲除小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎发作延迟，且其后期恢复较好［49］。BADOLATO等［50］研究发现，0.8 μmol/L人重组SAA即可诱导单核细胞和多形核白细胞定向迁移，且在急性炎症反应过程中人重组SAA很容易升高到0.8 μmol/L。分析原因为：SAA通过IL-17A依赖性机制而促进中性粒细胞在炎症部位大量浸润，而利用IL-17A抗体阻断IL-17A活性可有效减少SAA导致的中性粒细胞募集［51］。上述研究提示，SAA和免疫细胞之间存在直接相互作用，此外其还可促进先天免疫的激活，这对于炎症反应的发展至关重要。

2.2.2 诱导促炎因子生成

研究表明，SAA具有细胞因子样活性，其可以促进多种促炎细胞因子释放，如经重组人SAA预处理后，人中性粒细胞释放的TNF-α、IL-1β、IL-8水平较正常情况增加75～400倍［52-53］。此外，单核细胞中的SAA还可以诱导IL-12、IL-23表达，其中IL-12对细胞内的病原体具有抑菌作用，而IL-23对炎症细胞具有募集和激活作用［54］。综上，在单核细胞和中性粒细胞中SAA的促炎作用似乎一致，但这可能只是促炎机制的一小部分。

3 对急性炎症反应作用不明确的高密度载脂蛋白

在急性炎症反应过程中，除了明确具有抑炎作用和促炎作用的高密度载脂蛋白外，其他高密度载脂蛋白与急性炎症反应相关的研究也有报道，如在急性肺损伤小鼠模型肺组织中ApoC呈过度表达［55］，坐骨神经挤压损伤大鼠ApoD水平较正常大鼠高500倍［56］，乙型肝炎病毒感染人类胚胎肾细胞时ApoH水平明显降低［57］，成年小鼠创伤性脑损伤后ApoJ表达上调［58］，急性肾损伤患者血浆ApoL1水平升高［59］。综上，ApoC、ApoD、ApoH、ApoJ、ApoL1可能在急性炎症反应中具有一定作用，但具体机制尚不明确；此外，ApoF与急性炎症反应的关系尚未见报道。