遗传性易栓症引发急性肺栓塞一例报道

陈艺，王梅芳，韩文雅，罗国仕，郑燚，陈沛沛，唐以军

作者单位：442000 湖北省十堰市，湖北医药学院附属太和医院呼吸与危重症医学科

近年来，血栓栓塞性疾病的发病率呈明显上升趋势，且高致死、致残率使其成为国家重大健康问题之一［1］。近年随着药物和非药物治疗手段的发展，血栓栓塞性疾病患者的预后得到了一定改善，但其死亡率和不良血管事件发生率仍居高不下，其中易栓症可以导致血栓事件反复发作，明显增加患者的致残率和致死率［2］。易栓症指各种遗传性或获得性因素导致机体容易发生血栓形成和血栓栓塞的病理状态，是青少年猝死的重要原因之一，其病因在不同国家及种族之间存在明显差异［3］。急性大面积肺栓塞是易栓症相关血栓事件中最容易危及生命的疾病之一［4］。本文报道1例遗传性易栓症引发急性肺栓塞患者的诊疗经过，以期为遗传性易栓症的临床诊治工作提供参考。

1 病例简介

患者，男性，21岁，2023-05-04因“间断胸痛20余天”就诊于湖北医药学院附属太和医院急诊科。20余天前，患者久站后逐渐出现胸痛，于深吸气时明显，伴气促、干咳，午后中等程度发热（最高体温38.5 ℃），无下肢钝痛，无呕血、心悸、头晕。外院凝血功能检查显示：D-二聚体3.85 mg/L；下肢静脉彩超检查显示：双下肢深静脉未见明显血栓。胸部CT检查提示肺部感染，予以抗感染（具体不详）治疗8 d，出院后仍有胸痛、气促不适。为求进一步诊治，遂来本院。患者发病以来一般情况尚可，体质量无明显改变。体格检查显示：体温36.7 ℃，脉搏115次/min，呼吸频率23次/min，血压126/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体质指数（body mass index，BMI）27.6 kg/m2；意识清楚，正力型体型；全身皮肤黏膜无黄染、出血点，浅表淋巴结未触及肿大；颈软，气管居中，甲状腺无肿大；双侧胸廓无畸形，双肺叩诊清音，双肺听诊呼吸音粗，未闻及干、湿啰音；心界不大，律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，肝脾肋下未触及，右下肢轻度肿胀；腱反射存在、对称，巴宾斯基征阴性，布氏征、克氏征阴性。血氧饱和度（oxyhemoglobin saturation，SpO2）96%。血气分析检查显示：pH值7.454，动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）69.3 mmHg，动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）29.8 mmHg，碳酸氢根20.4 mmol/L。心电图检查显示：窦性心动过速。心脏彩超检查显示：右心室流出道不宽（＜30 mm），肺动脉根部内径20 mm，三尖瓣少量反流，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）65%。血常规检查显示：白细胞计数12.42×109/L，中性粒细胞绝对值8.93×109/L，红细胞计数4.78×1012/L，血小板计数200×109/L。凝血功能检查显示：凝血酶原时间（prothrombin time，PT）12.2 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）26.6 s，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）5.28 g/L，D-二聚体4.24 mg/L，纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）45.30 mg/L。肝肾功能、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、肌钙蛋白、电解质、尿液分析结果均正常。结合患者胸痛、气促症状及D-二聚体异常，予以低分子肝素预防性抗凝。入院第3天患者诉右侧骶尾及右侧大腿根部出现疼痛不适，完善肺动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）检查，结果显示：肺动脉栓塞（肺动脉主干直径约26 mm，气管分叉层面可见左主动脉干充盈缺损，右肺部分小动脉可见部分缺损，见图1）；左、右肺动脉干及分支内多发低密度充盈缺损；双肺边缘部多发高密度影，首先考虑肺梗死。下肢静脉彩超检查显示：右侧髂总、髂外静脉及右下肢深静脉广泛血栓（右侧股浅静脉不均匀实质团块堵塞及血流受阻），见图2。肾静脉彩超检查未见明显异常。腹部大血管彩超检查显示：下腔静脉中远端血栓形成（距离右心房约6 cm）。追问家族史：其父亲、姑姑均有下肢静脉血栓史，父亲28岁时猝死（既往因“单侧下肢肿胀”住院治疗，考虑急性血栓形成，症状好转出院后数天猝死）。进一步完善遗传性易栓症风险基因筛查，结果显示：纤溶酶原激活物抑制剂1基因突变中风险，凝血因子Ⅺ基因突变中风险，余正常，见表1。完善获得性易栓症病因筛查，结果显示：血浆抗凝血酶活性降低，血管性假血友病因子抗原升高，见表2。抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）阴性。抗磷脂抗体谱检测结果显示：IgG、IgM、IgA型抗心磷脂抗体均阴性。入院后诊断：急性肺栓塞中-低危组，易栓症，肺梗死，细菌性肺炎，下腔静脉血栓形成，右下肢深静脉血栓形成。予以抗感染〔注射用头孢唑林钠（生产厂家：福建省福抗药业股份有限公司，国药准字H35020438）1.5 g/次、2次/d，盐酸莫西沙星氯化钠（生产厂家：南京优科生物医药股份有限公司，国药准字H20130039）250 ml/次、1次/d〕、预防性抗凝〔低分子肝素钙（生产厂家：深圳赛保尔生物医药有限公司，国药准字H20060190）1.5 g/次、2次/d，皮下注射〕治疗。转入呼吸重症监护治疗病房，体格检查显示：脉搏90次/min，呼吸频率18次/min，血压137/74 mmHg，SpO298%（吸氧时氧流量4 L/min）。动脉血气分析结果显示：pH值7.430，PaO2135.9 mmHg，PaCO239.3 mmHg，碳酸氢根25.5 mmol/L。心脏超声检查结果显示：右心室流出道不宽（＜30 mm），肺动脉根部内径22 mm，LVEF 63%，右心室、右心房不大，无明显肺动脉高压征象。急性肺栓塞危险分组为中-低危组，停用低分子肝素钙，给予双联抗凝治疗〔依诺肝素钠（生产厂家：苏州二叶制药有限公司，国药准字H20140126）8 000 U/次、1次/12 h，利伐沙班〔生产厂家：Bayer Schering Pharma AG（德国），国药准字H20140133〕15 mg/次、2次/d。患者胸痛、胸闷及下肢疼痛、肿胀逐渐好转。2023-05-27复查凝血功能，结果显示：PT 12.3 s，APTT 51.6 s，FIB 3.84 g/L，D-二聚体0.49 mg/L，FDP 4.15 mg/L；复查下肢静脉彩超，结果显示：右侧髂总、髂外静脉及右下肢深静脉血栓形成；肾静脉彩超检查未见明显异常；腹部大血管彩超检查结果显示：下腔静脉中远端血栓形成（距离右心房约8.5 cm）。将双联抗凝治疗调整为长期口服单药：利伐沙班15 mg/次、2次/d。2023-06-15复查肺动脉CTA显示：肺栓塞范围缩小（气管分叉层面充盈缺损面积较前明显缩小，右肺小动脉通畅），见图3；下肢静脉超声检查结果显示：血栓形成（髂总静脉、股浅静脉均可见血流受阻），见图4；下腔静脉彩超检查结果显示：距离右心房约9.3 cm处可见低回声团部分填充，较2023-05-27变化不明显；心脏彩超检查结果显示：右心室流出道不宽，肺动脉不宽，主干内径23 mm；凝血功能检查结果显示：PT 15.8 s，APTT 36.6 s，余大致正常。患者病情稳定，2023-06-21要求办理出院。随访5个月未诉胸闷、气促，下肢水肿已消退，当地医院下肢静脉超声检查显示仍有下肢静脉血栓形成。

表1 患者遗传性易栓症风险基因筛查结果Table 1 Screening results of risk genes for hereditary thrombophilia of the patient

表2 患者获得性易栓症病因筛查结果Table 2 Screening results of the etiology of acquired thrombophilia of the patient

图1 患者2023-05-06肺动脉CTA检查结果Figure 1 Pulmonary artery CTA examination results of the patient at 2023-05-06

图2 患者2023-05-06下肢静脉彩超检查结果Figure 2 Lower limb venous ultrasound examination results of the patient at 2023-05-06

图3 患者2023-06-15肺动脉CTA检查结果Figure 3 Pulmonary artery CTA examination results of the patient at 2023-06-15

图4 患者2023-06-15下肢静脉彩超检查结果Figure 4 Lower limb venous ultrasound examination results of the patient at 2023-06-15

2 讨论

遗传性易栓症常见的病因为基因突变导致生理性抗凝蛋白的抗凝血功能缺失或促凝蛋白的促凝血功能增强，进而导致患者首次发生静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的相对风险增加［5］。获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病及存在血液高凝状态相关危险因素（如高龄、恶性肿瘤、手术和创伤、口服避孕药和激素等）的患者，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降及炎症导致自身免疫机制发生了改变，患者血栓栓塞风险增加［6］。凝血因子Ⅴ Leiden突变、凝血酶原G20210A突变是欧美地区人群发生遗传性易栓症的常见病因，而蛋白C（protein C，PC）缺乏综合征、蛋白S（protein S，PS）缺乏综合征为我国人群发生遗传性易栓症的主要原因［7］。遗传性和获得性易栓因素存在交互作用，当二者同时存在时，患者更易发生血栓栓塞性疾病［8］。本例患者为青年男性，体型肥胖（BMI 27.6 kg/m2），静脉血栓累及范围广，有下肢静脉血栓家族史，遗传性易栓症风险基因筛查结果显示，纤溶酶原激活物抑制剂1基因突变中风险，凝血因子Ⅺ基因突变中风险，证实其为遗传性易栓症风险基因携带者，结合抗磷脂抗体谱检测均阴性、ANCA阴性，该患者符合《易栓症诊断与防治中国指南（2021版）》中遗传性易栓症的诊断标准［1］。

遗传性易栓症目前尚无根治方法，主要针对血栓栓塞症进行抗栓治疗［1］。对于肺栓塞患者，需要根据其具体病情进一步选择相应的治疗方法，如溶栓（系统性溶栓或导管接触溶栓）、介入治疗或手术治疗［9］，而关于易栓症引起的急性肺栓塞的介入治疗和外科手术治疗的报道罕见，且尚无指南可循。临床上抗凝药物主要包括以阿司匹林、氯吡格雷为代表的抑制血小板聚集的药物，以华法林为代表的抑制维生素K依赖的凝血因子合成的双香豆素类药物，以肝素为代表的增强抗凝血酶Ⅲ活性的药物，以利伐沙班为代表的抗活性Ⅹ因子的新型口服抗凝药，以达比加群酯为代表的直接抑制凝血酶的药物［10-11］。研究显示，凝血酶Ⅲ活性参考范围为80%～130%，当凝血酶Ⅲ活性＜70%时，如果患者肝素抗凝效果不佳，考虑与其存在肝素抵抗密切相关［12］。国内外的病例报道证实了利伐沙班、依度沙班治疗VTE合并凝血酶缺乏患者及遗传性易栓症患者的有效性［13-14］。本例患者为青年男性，无高血压、糖尿病等基础疾病，出血风险低，急性肺栓塞危险分组为中-低危组，血浆抗凝血酶活性75.8%，提示肝素使用效果可能不佳，遂停用低分子肝素钙；患者为遗传性易栓症风险基因携带者，考虑到肝素类药物可加强抗凝血酶Ⅲ对丝氨酸蛋白酶的灭活作用，阻止凝血酶的形成，同时患者血栓广泛且严重，遂予以依诺肝素联合新型口服抗凝药利伐沙班治疗，患者病情好转后复查凝血功能，各项指标均较前好转；后单独使用利伐沙班进行巩固治疗，随访5个月，患者下肢静脉血栓消退不理想。

遗传性易栓症患者未发生血栓事件时无需进行预防性抗凝治疗，但暴露于感染、长期久站等高危因素时，则需进行预防性抗凝治疗。《易栓症诊断与防治中国指南（2021版）》指出，要动态评估易栓症患者血栓复发的危险因素以决定是否停止抗凝治疗［1］。笔者建议本例患者长期进行规范的抗凝治疗，因为其随访5个月时右下肢静脉血栓仍未完全消退，且纤溶酶原激活物抑制剂1基因突变是血栓复发的高危因素［7］，此外，后期患者需要定期进行肺部CT、心脏超声检查以筛查获得性易栓症易感因素。总之，目前如何长期管理血栓栓塞性疾病患者是一个共性问题，尤其是遗传性易栓症患者，仍需进一步在临床诊治中不断总结并设计个体化的抗凝治疗方案。

作者贡献：陈艺进行文章的构思及论文撰写；王梅芳进行文章的设计；陈艺、王梅芳、韩文雅进行论文修订；韩文雅进行资料收集；罗国仕、郑燚、陈沛沛进行资料整理；唐以军进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。