肿瘤驱动基因与静脉血栓栓塞关系研究进展
2024-03-11熊明秀张静
熊明秀,张静
作者单位:1.610054 四川省成都市,电子科技大学医学院 2.610072 四川省成都市,四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸与危重症医学科
静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是恶性肿瘤最常见的并发症之一,已成为肿瘤患者死亡的第二大原因[1],主要包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)和肺动脉血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)。研究报道,肿瘤相关VTE发生率为4%~20%[2-6],且恶性肿瘤可使VTE的发生风险升高4~7倍[7]。因此,肿瘤相关VTE风险评估及防治策略已引起临床广泛关注。近年随着基因二代测序技术发展,肿瘤驱动基因检测成为可能,其可以指导肿瘤治疗方案的制定,并参与VTE的发生发展。基于此,本文主要综述了肿瘤驱动基因与VTE关系的研究进展,以期为肿瘤相关VTE的预防和治疗提供新思路。
1 肿瘤相关VTE发生的潜在机制
研究表明,肿瘤驱动基因与VTE的发生相关,但具体机制尚不明确[8]。与非癌症相关性血栓形成(cancer-associated thrombosis,CAT)的机制不同,CAT除具备经典的Virchow血栓形成三要素(即血流瘀滞、血管内皮损伤和血液高凝状态)外,癌细胞还可以发挥直接促血栓形成作用,其增殖基因可诱导多种物质生成,如促凝剂、纤溶剂、促炎细胞因子和促血管生成细胞因子等,进而激活凝血系统,导致血栓形成[9]。其中肿瘤细胞直接产生的组织因子(tissue factor,TF)可触发CAT凝血反应,其与凝血因子Ⅶa结合后可激活凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅹ,而凝血因子Ⅹa与凝血因子Ⅱ可形成凝血酶;起始阶段,凝血酶的生成尚不足以形成广泛的凝块,但可刺激和放大凝血级联反应,进一步激活血小板并诱导蛋白酶激活受体介导的信号传导,从而促使血栓形成[8]。
2 与VTE相关的主要肿瘤驱动基因
研究表明,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变与TF表达高度相关,其介导TF表达主要依赖激活蛋白1(activator protein 1,AP-1)的转录活性,并与c-Jun氨基末端激酶和JunD原癌基因的激活有关,同时受PI3K和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外调节蛋白激酶信号通路的调控[10]。此外,EGFR基因突变还能促进内皮细胞分化和增殖,包括刺激生长因子〔如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)〕的产生。VEGF作为表达TF的趋化因子,可在凝血状态下导致血栓形成[11]。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排可能通过其下游信号通路PI3K/蛋白激酶B或CD30激活NF-κB信号通路,增强TF促凝活性,进一步增加VTE发生风险[12]。c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1,receptor tyrosine kinase,ROS1)基因突变的肺腺癌通常呈固体状生长,其具有细胞外黏液和印戒细胞的黏液特征,含有丰富的黏蛋白,而黏蛋白可连接L-选择素,最终导致全身血小板被激活并发生聚集[13-14]。研究表明,鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)通过MAPK和PI3K两条信号通路参与TF的调控,其不仅影响细胞膜TF的水平和活性,还影响肿瘤细胞进入循环后脱落的微泡表面的TF水平和活性,进而参与血栓形成[15]。综上,EGFR基因、ALK基因、ROS1基因及KRAS是与VTE相关的主要肿瘤驱动基因。
2.1 EGFR基因
EGFR是酪氨酸蛋白激酶ErbB受体家族成员之一,在大多数人类细胞中均有表达,EGFR基因在亚洲非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的突变率约为47.9%[16]。EGFR基因突变除了经典的19号外显子缺失、21号外显子L858R点突变及20号外显子插入突变外,还存在胞外区基因突变[17]。目前,关于EGFR基因突变与VTE关系的研究结果仍存在分歧。WANG等[18]研究结果显示,VTE组EGFR基因突变发生率高于非VTE组(60.66%比33.4%,P=0.002)。ROOPKUMAR等[19]研究结果显示,随访6个月,伴有EGFR基因突变的NSCLC患者累积VTE发生率为8.8%〔95%CI(4.4%~13.2%)〕,与EGFR野生型NSCLC患者的9.2%〔95%CI(5.4%~12.9%)〕相比,差异无统计学意义(P>0.05)。XIONG等[20]研究表明,EGFR基因突变不是NSCLC患者发生肺栓塞的独立影响因素(P>0.05)。KAYE等[21]研究表明,EGFR基因扩增与胶质母细胞瘤患者发生VTE风险无关(P=0.200),但该研究年龄亚组分析结果显示,在>60岁的胶质母细胞瘤患者中,EGFR基因扩增与其VTE发生风险呈负相关(P=0.048),提示EGFR基因突变可能是肿瘤相关VTE的保护因素。上述研究结果存在差异可能与多种因素有关,如EGFR基因突变位点不同;此外,上述研究多局限于单个突变基因,且多为回顾性研究,可能存在偏倚。
2.2 ALK基因
ALK是一种融合型蛋白酪氨酸激酶,研究报道,NSCLC患者ALK基因重排发生率为3%~7%[22-23]。ALK基因重排可增加TF促凝活性,进而影响血栓形成。多项针对欧美国家人群的研究表明,与非ALK基因重排的NSCLC患者相比,ALK基因重排的NSCLC患者继发VTE的风险升高3~5倍[19,24-26]。其中在AL-SAMKARI等[26]研究中,尽管ALK基因重排的NSCLC患者较非ALK基因重排的NSCLC患者平均年龄小20岁,但其继发VTE的风险仍然很高。一项针对亚洲人群的前瞻性研究结果显示,ALK基因重排、非ALK基因重排的NSCLC患者6个月后累积VTE发生率分别为26.9%、9.2%,1年后累积VTE发生率分别为26.9%、9.7%[12]。上述研究均表明,ALK基因重排可增加VTE发生风险。但另一项针对亚洲NSCLC患者的大型研究表明,ALK基因重排与NSCLC患者发生VTE风险无相关性[27]。分析上述研究结果不同的原因可能与研究人群不同、肿瘤异质性、样本量不同有关,故ALK基因重排与VTE的关系仍需大型前瞻性研究进一步证实。
2.3 ROS1基因
ROS1基因是一种致癌基因。研究表明,约2%的NSCLC患者存在ROS1基因重排,且ROS1基因重排与VTE发生风险升高有关[28]。多项研究表明,发生ROS1基因突变的NSCLC患者VTE发生率较未发生ROS1基因突变的NSCLC患者高3~5倍[13,29]。但XIONG等[20]研究报道,ROS1基因突变与NSCLC患者发生PTE无明显相关性。分析上述研究结果存在差异的原因可能与研究类型为回顾性研究、检查手段存在局限性有关。在XIONG等[20]研究中,PTE的确诊方法为肺动脉CT血管造影(CT pulmonary angiography,CTPA),但CTPA无法诊断肺动脉亚段以下的栓塞。因此,ROS1基因突变与VTE的关系仍需要高质量研究进一步证实。
2.4 KRAS基因
KRAS基因可编码一种小GTP酶,研究表明,结肠癌患者KRAS基因突变发生率为22%~44%[30]。在中国,NSCLC患者KRAS基因突变发生率约为10%[31]。CORRALESRODRIGUEZ等[32]研究表明,伴有KRAS基因突变的NSCLC患者VTE发生风险升高(OR=2.67,P<0.05)。ADES等[33]研究结果显示,KRAS基因突变转移性结直肠癌患者VTE发生率为32.3%,而KRAS野生型的转移性结直肠癌患者VTE发生率为17.8%(OR=2.21)。但ORTEGA MORÁN等[34]研究结果显示,KRAS野生型与KRAS基因突变结肠癌患者VTE发生率比较,差异无统计学意义(OR=0.77,P=0.572);ABUFARHANEH等[35]研究结果亦表明,野生型KRAS与KRAS基因突变肺癌及结肠癌患者VTE发生率比较,差异无统计学意义(RR=1.31,P=0.285)。虽然KRAS基因突变是结肠癌和肺癌等的常见基因突变类型之一,但目前仅相对较少的临床试验或观察性研究提供了KRAS基因突变增加VTE发生风险的证据,故KRAS基因突变与VTE的关系仍需进一步研究证实。
3 与VTE相关的其他肿瘤驱动基因
Janus激酶2(Janus kinase 2,JAK2)基因突变主要发生于骨髓增生性肿瘤。研究表明,JAK2V617F突变的骨髓增生性肿瘤患者VTE发生率明显升高[36-37],其具体机制尚不清楚,但抑制JAK2V617F突变后,深静脉狭窄模型小鼠的血栓形成减少[38]。异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)基因突变常见于原发性脑瘤。LEIVA等[4]研究表明,IDH基因突变是VTE的保护因素。LOW等[39]研究表明,与IDH野生型高级别胶质瘤患者相比,IDH基因突变高级别胶质瘤患者VTE发生风险降低79%。在胶质母细胞瘤患者中,磷酸酯酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)基因缺失可导致TF表达增加和血栓形成[11]。KAPTEIJN等[40]研究发现,细胞周期素依赖性激酶抑制因子2A(cyclin dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)基因缺失胶质母细胞瘤患者随访12个月VTE发生风险较CDKN2A野生型胶质母细胞瘤患者升高〔HR=2.53,95%CI(1.12~5.73),P=0.026〕。XIONG等[20]研究结果显示,程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)基因突变可增加NLCLC患者PTE发生率(OR=1.798,P<0.001)。ORTEGA MORÁN等[34]研究发现,鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B,BRAF)基因与结肠癌患者VTE发生风险无关系(OR=1.88,P=0.278),但在BRAF基因突变患者中VTE发病率较高(28.6%),故两者关系有待进一步研究证实。DUMBAR等[41]研究发现,间质-上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,MET)基因突变与实体瘤VTE发生风险升高相关(HR=1.83,P=0.09)。
综上,随着对肿瘤基因突变的不断探索,与VTE相关的其他肿瘤驱动基因被逐渐发现,包括JAK2、IDH、PTEN、CDKN2A、PD-L1、BRAF、MET基因等,但其与VTE的关系及具体机制仍需要更多研究进一步证实。
4 不同肿瘤驱动基因在VTE中的作用
不同肿瘤驱动基因突变的肿瘤患者VTE发生率存在差异。一项队列研究表明,累积VTE发生率最高的NSCLC患者为ALK基因突变者〔43.5%(20/46)〕,其次为EGFR基因突变者〔21.2%(35/165)〕、EGFR野生型患者〔17.2%(43/250)〕[19]。NG等[29]研究发现,与EGFR基因突变和KRAS基因突变NSCLC患者相比,ROS1基因突变NSCLC患者血栓事件发生风险明显升高(OR值分别为3.36、1.86,P值分别为<0.001、0.025),ALK基因突变NSCLC患者与ROS1基因突变NSCLC患者血栓事件发生风险比较,差异无统计学意义(OR=1.45,P=0.229)。WANG等[42]研究表明,ALK基因突变肺癌患者较EGFR基因突变肺癌患者VTE发生率更高(HR=1.96,P=0.02)。LIU等[43]研究结果显示,与EGFR基因突变(12%)、KRAS基因突变(25%)和野生型(14%)NSCLC患者相比,ROS1基因突变(41%)和ALK基因突变(30%)NSCLC患者血栓形成风险更高。上述研究表明,ROS1基因及ALK基因突变NSCLC患者VTE发生率高于EGFR基因突变、KRAS基因突变NSCLC患者,但ROS1基因突变与ALK基因突变NSCLC患者VTE发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
5 小结与展望
综上所述,肿瘤驱动基因促进VTE发生的机制尚未完全阐明。IDH基因突变可能是肿瘤相关VTE的保护因素,而EGFR、ALK、ROS1、KRAS基因突变可能是肿瘤相关VTE的危险因素,但上述基因突变与VTE的关系尚存争议。此外,JAK2、PTEN、CDKN2A、PD-L1、BRAF、MET基因也可能是肿瘤相关VTE的危险因素,见表1。故不同肿瘤驱动基因突变对VTE的影响仍需要大量前瞻性、大样本量、多中心研究进一步证实。近年随着精准医疗不断推进,采用精准基因靶向预防或能使更多肿瘤驱动基因阳性NSCLC患者获益,而将肿瘤驱动基因纳入肿瘤相关VTE风险评估模型也可能是今后的研究方向。
表1 不同肿瘤驱动基因与VTE的关系研究Table 1 Study on the relationship between different tumor driver genes and VTE
作者贡献:熊明秀进行文章的构思与设计,文献/资料收集、整理;张静进行文章的可行性分析,负责文章的质量控制及审校,并对文章整体负责、监督管理;熊明秀、张静撰写、修订论文。
本文无利益冲突。