中药抗抑郁作用机制研究进展※

熊庭旺 张 珏▲ 石京山

抑郁症是一种危害人类身心健康的常见精神情感障碍疾病，主要表现为心境低落、思维迟缓、悲观绝望等。其发病率逐年上升，已成为一种严重的公共社会问题[1]。抑郁症的发生与遗传、心理、社会环境等诸多因素相关，其发病机制至今仍未完全阐明，被广泛认可的有单胺类神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）亢进、γ-氨基丁酸（GABA）/谷氨酸（Glu）失衡、神经可塑性损伤以及免疫炎症等[1-2]。

目前，临床上常用的抗抑郁化学药物有氟西汀、帕罗西汀、艾司西酞普兰等，其治疗仍存在起效相对较慢、治愈率不高、停药易复发等局限[3]。而中医药防治抑郁具有多成分、多靶点协同作用等特点。本文梳理了近5年中药抗抑郁的基础药理研究情况，旨在为中药抗抑郁的进一步研究与开发应用提供参考。

1 抑郁症发病机制

1.1 单胺神经递质失衡假说单胺类神经递质包括5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲肾上腺素（NA）等。中枢5-HT 过低易表现为焦虑、情绪低落；DA 过低则易表现为快感缺失；NA 过低则易出现注意力下降等[4]。单胺能系统是抑郁症病理生理学和治疗的重要靶点。临床上常用的单胺氧化酶抑制剂、选择性5-HT 再摄取抑制剂、5-HT 及NA 再摄取抑制剂、5-HT受体拮抗剂，均可通过调节5-HT、DA 等单胺类神经递质含量、相关受体及转运体表达，进而对抑郁症具有积极的改善作用[2]。因此，单胺类神经递质水平的监测是中医药抗抑郁研究中的一项重要指标。

1.2 HPA 轴亢进假说HPA 轴过度激活是抑郁症的一项重要发病机制[5]。长期或突发的应激事件刺激下丘脑室旁核快速合成分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而作用于垂体门脉，促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，ACTH进一步刺激肾上腺皮质分泌糖皮质激素，最终CRH、皮质酮（CORT）、ACTH 等水平升高，糖皮质激素受体（GR）表达降低，HPA轴负反馈调节异常，进而导致机体神经内分泌功能紊乱[6]。外周CRH、CORT、ACTH含量的检测是药物基于HPA轴途径抗抑郁机制研究的重要指标。

1.3 GABA/Glu 神经系统失衡GABA 是中枢神经系统中最重要的抑制性氨基酸类神经递质，与Glu 共同维持中枢兴奋与抑制平衡。GABA 以Glu 为底物，在谷氨酸脱羧酶（GAD）的作用下合成，经中间神经元释放，激动其受体，参与神经元迁移、分化及神经环路形成[7]。抑郁患者前额叶皮层GABA能中间神经元丢失，GABA/Glu比率严重失衡，GABA转运速率降低，受体下调等，呈现出GABA 能功能低下的状态，同时应激刺激能明显增加Glu 水平，从而过度激活N-甲基-D 天冬氨酸（NMDA）受体，使得细胞内Ca2+超载，最终导致神经元死亡[8]。如快速抗抑郁药氯胺酮即通过作用于Glu 受体发挥其抗抑郁作用，同时新近研究表明GABA能神经元可能成为抗抑郁的新靶点[9]。

1.4 神经可塑性假说脑源性神经营养因子（BDNF）的减少是神经可塑性受损的基础。BDNF 广泛分布于大脑皮层、海马，与其特异性受体酪氨酸激酶受体B（TrkB）结合，激活下游MAPK/PI3K/Akt通路，进而在调节神经元生长发育，维持神经可塑性方面起着重要作用[2,10]。大鼠经慢性不可预见温和应激（CUMS）造模后前额叶皮质BDNF 降低，突触相关蛋白突触素（SYN）、生长相关蛋白43（GAP43）表达减少，突触数目减少且结构异常。因此，神经可塑性受损也是抑郁症发病的重要机制[11]。

1.5 神经炎症假说神经炎症也是导致抑郁症的一个重要诱因[12]。研究表明抑郁患者体内致炎细胞因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等分泌增加，抗炎细胞因子白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10）等减少[13]。当受到应激刺激时，NF-κB 信号通路被激活，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体形成，半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）、IL-1β和白介素-18（IL-18）成熟体形成，最终炎症发生[14]。单味中药、中药复方及中成药通过神经炎症途径抗抑郁的研究屡见不鲜。

2 具有抗抑郁作用的中药

2.1 单味中药近年来，单味中药或其提取物抗抑郁作用机制研究更加深入、全面，从一般指标的观察逐渐到基因、蛋白水平，同一药物或提取物多通路、多维度研究也越发普遍。近5 年来抗抑郁中药的作用机制[6-7,10,15-32]研究情况见表1。

表1 具有抗抑郁作用的单味中药

2.2 中药复方中药复方提取物或主要活性成分抗抑郁研究情况与单味中药情况基本一致，均逐渐深入、系统。如六味地黄汤中的六味地黄苷糖，通过降低CUMS 小鼠血浆CORT、ACTH、CRH水平，增加海马5-HT、5-HIAA、NE、DA、DOPAC 及HVA的含量，降低海马NR2B 蛋白表达，增加GR、BDNF 蛋白表达，从单胺神经递质、HPA轴及神经营养因子等多维度起到抗抑郁作用[33]。参附汤的有效成分通过增加海马和皮层BDNF、AKT、mTORC1、p62 蛋白表达，增加pCREB/CREB、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，对卵巢摘除小鼠抑郁行为具有明显的改善作用[34]。开心散通过降低前额叶皮层炎症因子TNF-α、IL-β、IL-6等mRNA表达，降低Pro-IL-β、IL-β、NLRP3、ASC 和 Caspase-1 蛋白表达以及抑制前额叶氧化应激、促进自噬进而具有积极的抗炎抗抑郁作用[14]。近5年来抗抑郁中药复方作用机制[5，8-9,14,33-44]研究情况见表2。

表2 具有抗抑郁作用的中药复方

2.3 中成药柴胡舒肝丸、逍遥丸、乌灵胶囊、舒肝解郁胶囊及巴戟天寡糖胶囊等中成药用于抑郁症防治在临床上越来越普遍[45]。如乌灵胶囊联合文拉法辛缓释片，能够改善老年抑郁患者汉密尔顿抑郁量表评分和匹兹堡睡眠质量指数评分，降低血清炎症因子TNF-α、IL-6 和IL-1 水平，提高GDNF 水平，降低S100β 和NSE 水平，同时还能减轻文拉法辛的不良反应[46]，因此与化学药物联合使用效果显著。越鞠丸通过增强 PKA、CERB 、BDNF 及TrkB 表达，调节海马炎性因子相关水平和蛋白表达，对小鼠抑郁行为具有明显的改善作用[45]。近5 年来抗抑郁中成药作用机制[1,11,13,45-53]研究情况见表3。

表3 具有抗抑郁作用的中成药

3 总结与展望

通过近5年文献挖掘发现：①具有抗抑郁活性的单味中药多集中在疏肝理气、滋阴清热及扶正补虚类，中药复方主要集中在疏肝解郁、补肾益气类；②动物造模方法以CUMS、CMS、CRS、LPS 诱导等较为常见，而经典的利血平诱导模型近5 年来报道较少，此外，细胞模型主要以CORT、Glu作为工具药；③阳性药以氟西汀作为首选，其次是帕罗西汀、文拉法辛、氯胺酮；④机制研究从既往单一的形态学观察、常见生理指标检测，逐渐深入到基因、蛋白水平，且更加系统全面。同时，近年来中药、中药复方及中成药抗抑郁研究也存在部分相对不足：①机制研究尽管已纵横深入，但仅止步于活性筛查，浅尝辄止的短平快研究仍不少；②同一抑郁模型的复制方式一致性不高，如CUMS、CRS造模时间均存在28、35、42 d不等的情况；③阳性药的作用机制与受试药研究的作用机制吻合度不高，普遍均首选氟西汀；④关于中药、中药复方及中成药的抗抑郁机制研究多，临床研究少，同时可供临床上选择使用的中成药不多。

中医中药防治抑郁症用药经验丰富，其不良反应相对较少。因此，立足单味中药、中药复方、中成药进一步深入发掘、推广具有良好抗抑郁活性的药物或成分，并加大药物配伍、药效、理化性质、剂型及临床应用等方面的研发力度，充分发挥中医药防治抑郁症的优势，无疑能够给患者带来福音。