HIV/AIDS并发亚临床结核病现状研究进展

刘美君 李锋

人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV) 感染引起的获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是严重威胁人类健康的慢性传染病。目前仍是全球公共卫生领域重点关注的问题。HIV感染者常因机体抵抗力极度下降而出现多种感染。结核病(tuberculosis,TB)是HIV感染者最常见的机会性感染之一,也是疾病进展的主要影响因素之一。亚临床结核病(subclinical tuberculosis,STB)是介于结核分枝杆菌潜伏感染与活动性结核病之间的一种疾病状态,又称为无症状结核。STB不仅严重影响了HIV/AIDS患者的预后及生存质量,同时也加速了结核病的进一步传播。早期发现和诊断STB对于HIV/AIDS患者至关重要。对降低其进展为活动性结核病的风险以及阻断传播和改善疾病预后具有重要意义。笔者从HIV/AIDS并发STB患者的流行现状、临床特征、筛查方法、治疗方案及预防措施等角度出发,对这一重要公共卫生问题的研究现状进行综述,为制定降低 HIV/AIDS并发STB患者的措施提供科学依据。

一、HIV/AIDS并发STB患者的流行现状

根据联合国艾滋病规划署发布的《2023全球艾滋病防治进展报告》显示,截至2022年,全球共有3900万例HIV感染者;其中新增感染者达到130万例[1]。截至2020年末,我国约有105.3万例HIV感染者,累计报告HIV相关死亡患者35.1万例[2]。虽然目前我国AIDS疫情整体处于低流行水平,但是中国人口数量庞大且流动性较强,增加了病毒传播的潜在风险。此外,教育水平和认知程度以及HIV病毒株变异等因素也影响了我国的AIDS防治工作。

STB是指人体感染结核分枝杆菌并且没有引起咳嗽、咳痰、盗汗等典型临床症状,但是可以通过现有检测方法探测到体内结核分枝杆菌的存在[3-4]。根据世界卫生组织最新发布的《2023全球结核报告》显示,2022年全球结核病估算发病患者约1060万例,我国结核病新发患者数约为74.8万例[5]。2021—2022年全国报告的STB患者总数为3804例[6]。由于STB患者体内活菌数量较低,传统的分枝杆菌培养检测方法效果有限,因此,许多STB患者未能被及时发现。当前在全球范围内,STB的存在尚未得到足够的重视,这不仅威胁到患者自身的健康,也可能成为结核病的传染源,因此采取积极的预防和筛查措施至关重要。

未经确诊的STB在HIV/AIDS患者中具有相当高的发病率,且其在HIV/AIDS患者中复发率也相对较高[7]。目前还没有准确估计的HIV/AIDS患者中STB发病率和患病率。既往发表的流行病学研究表明,HIV/AIDS并发STB患者的发病率高于年度结核病患者的报告率[8]。根据赞比亚-南非结核病及AIDS管控研究(Zambia-South Africa TB and AIDS Reduction, ZAMSTAR)试验的结核病患病率研究,HIV感染使STB的患病风险增加3倍[9]。HIV/AIDS患者STB的患病率因地域不同而存在差异,虽然我国AIDS患病率较南非等地区低,但鉴于我国庞大的人口基数,HIV/AIDS并发STB患者的数量仍然不容忽视。尽管目前针对HIV/AIDS并发STB患者已有一些相关研究,但是STB在HIV/AIDS患者中仍未得到足够的关注。

在流行人群中,关于HIV/AIDS并发STB患者危险因素的描述相对较少。Bajema等[10]研究表明,在未经治疗的HIV感染成年人中,STB的发病率相当高,占所有结核病患者的23%,占全部筛查人群的4%。STB也更有可能出现在免疫功能严重受损的HIV/AIDS患者和感染史较长的HIV感染者中[11-12]。而在南非的一项在HIV感染孕妇中进行的研究发现,STB的发病率相当高,患有STB的母亲所生婴儿比没有感染结核分枝杆菌的母亲所生婴儿更容易出现不良结局[13]。此外,贫困和吸烟也被认为是HIV/STB双重感染的危险因素之一[14]。

我国是全世界30个HIV/TB双重感染高负担国家之一,大量STB患者尚未被发现,这对于控制结核病的传播、预防新发HIV感染以及规范HIV/AIDS患者中STB的诊断和治疗构成了重要挑战。开展对于HIV/AIDS并发STB患者的相关深入研究至关重要,这不仅有助于早期预防和干预,降低疾病传播风险,也有助于改善患者健康状况。

二、HIV/AIDS并发STB患者的临床特征

病原体和宿主防御之间复杂的相互作用驱动着早期STB的临床进展。疾病的持续时间和进展轨迹与个体的免疫状态密切相关。一些HIV/AIDS并发STB患者可能没有明显临床症状,但在某些高危人群,例如AIDS晚期患者中,可能迅速从STB发展为活动性结核病[15]。一项HIV阳性队列研究表明[16],STB患者中涂片阴性的比例明显高于活动性结核病患者,这表明STB患者肺部细菌载荷程度通常较低。Oni等[11]对南非开普敦卡耶沙利日间医院HIV感染者中的STB患者的CD4+T淋巴细胞计数进行了检测,并将其与HIV感染者中活动性结核病患者和无结核病患者进行比较。结果显示,CD4+T细胞计数在无结核病患者中最高,在活动性结核病患者中最低,而STB患者的CD4+T淋巴细胞计数中位数介于两者之间。

当前,HIV/AIDS并发STB患者的临床特征方面的研究较为有限。因此,迫切需要进行HIV/AIDS并发STB患者的临床症状的观察性或前瞻性的研究证据,以指导制定更有效的疾病防控策略。

三、HIV/AIDS并发STB患者的筛查和诊断

目前尚未有通过验证的专门用于STB的筛查和诊断工具。理论上,传统用于筛查和诊断活动性结核病的工具也可以用于STB的检测,例如在病原学检测方面的涂片镜检、痰培养等。但HIV/AIDS患者可能在STB阶段无明显临床症状,或者症状轻微难以察觉,因此常规的症状筛查通常敏感度较低[17]。以下是几种新近研发的用于结核病筛查的工具,为在HIV/AIDS患者中检测STB提供了新的方向。

(一)GeneXpert MTB/RIF(简称“Xpert”)和GeneXpert MTB/RIF Ultra(简称“Xpert Ultra”)

世界卫生组织指南明确推荐了Xpert检测作为肺结核的初始诊断检测方法[18]。一项Meta分析发现,与痰涂片相比,在HIV/AIDS患者中使用Xpert作为诊断方法能够缩短检测时间,然而其在HIV相关结核病患者中敏感度相对较低[19]。

为了应对这一问题,Xpert的更新设计版——Xpert Ultra的检测敏感度进一步提高,尤其是在HIV阳性患者中表现更为显著[20]。尽管目前关于其在HIV/AIDS并发STB患者中的研究证据相对较少,但鉴于其在涂片阴性结核病诊断中的重要作用,可以合理推测,在HIV/AIDS患者中Xpert Ultra 在STB诊断中具有重要价值。

(二)Truenat MTB和Truenat MTB Plus

Truenat是一种最新的分子检测方法,采用实时聚合酶链反应(RT-PCR)芯片技术,具有经济实惠、操作简单、诊断敏感度高和便携性等综合优势。经过2020年创新性诊断基金会在4个国家的7个地点进行多中心评估后,世界卫生组织建议将TrueNat MTB或MTB Plus检测作为结核病的初始诊断工具[21]。在一项HIV/AIDS患者进行的前瞻性研究中,Ngangue等[22]对Truenat检测的诊断准确性进行了评估。在HIV阳性结核病患者中,Truenat MTB Plus的敏感度为85%,而Xpert的敏感度为81%。Truenat MTB Plus检测在艾滋病病毒感染者表现与Xpert相似。上述研究结果支持了将Truenat MTB Plus作为HIV/AIDS患者中结核病的敏感诊断检测。未来应开展更多的前瞻性研究,以验证该方法在HIV/AIDS患者中STB检测的准确性。

(三)LF-LAM

由于STB患者体内的病原菌数量相对较低,大多数患者没有症状性咳嗽,可能无法产生高质量的痰标本,尤其是那些晚期的AIDS患者[21]。在实际筛查工作中可能会导致这部分患者漏诊。因此,迫切需要在非痰标本上采用基于生物标志物的新型检测方法。LF-LAM通过免疫捕获技术检测尿液中LAM抗原,在HIV/AIDS患者中其敏感度约为50%,特异度达84%～98%[23]。由于住院患者中存在严重免疫缺陷,CD4+T淋巴细胞计数较低的患者较多,其LF-LAM敏感度通常高于门诊患者[24]。目前,LF-LAM通常用作辅助HIV/AIDS患者结核病的诊断技术,常与其他快速分子诊断技术联合使用。2019年,一种新型的LF-LAM(SILVAMPTBLAM)被推广,其敏感度较传统的LF-LAM更高[25]。2023年,几种超敏感的第三代LAM检测方法进入试验阶段,无论患者是否携带HIV,其敏感度和特异度都大幅提升。未来将其应用于HIV/AIDS患者中STB的筛查前景广阔。

(四)新型诊断方法

目前基于人工智能(AI)的数字胸透(dCXR)已能迅速检测胸部X线摄片(简称“胸片”)中STB[26]。在孟加拉国一项大规模评估中,dCXR性能卓越,其特异度为73%,而敏感度则达到90%[27]。但该方法需要昂贵的设备和基础设施(包括高速互联网),因此大规模推广该方法目前仍然具有挑战性。

近年来,带有捕获过滤器或吸收材料的口罩和吹管等装置的研制推动了气溶胶中结核分枝杆菌或其DNA的检测[28-29]。尽管这些方法仍在不断发展,但是初期结果表明其具有良好的诊断性能。有研究表明,使用Xpert Ultra检测从口罩中采集的样本时,其敏感度可达到87%,并可能比基于痰液的采样更早地识别STB患者[30]。因此,这些新型装置在HIV/AIDS患者排出的气溶胶中检测结核分枝杆菌可能在识别STB方面发挥作用。

此外,Gatechompol等[31]的研究表明,单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte-to-lymphocyte ratio,ML ratio)增加可预测HIV感染者在抗逆转录病毒治疗期间或之后发展为亚临床以及活动性结核病的风险。ML比值可作为简便的工具,识别HIV感染者中的STB患者。

基于PCR的宿主血液转录组标签RISK6也可作为亚临床或活动性结核病的筛查方法。根据受试者工作特征曲线(ROC)下的面积评估,该方法在诊断HIV未感染者和HIV感染者的STB性能均超过85%。作为结核病的筛查方法,其敏感度达到或接近世界卫生组织非痰液测试的目标产品配置文件中规定的基本要求[32],是一种HIV/AIDS患者中较为理想的STB筛查方法。

一项基于尸检结果的研究揭示了在资源有限的结核病高负担国家中,成人因HIV与结核分枝杆菌共感染死亡占全部HIV感染患者死亡总例数的40%,令人担忧的是,接近50%的结核病患者在临终前并未经过明确的诊断[33]。这凸显了在大多数资源有限的环境中,实施筛查和诊断的困难和阻碍。这也强调了需要持续改进和引入快速、经济、更灵敏的检测方法,并在结核病高发地区以及高危人群中明确筛查频率,以提高HIV/AIDS患者中STB的诊断率。尽管我们迫切地希望更全面的诊断方法出现,但目前在开发、验证和实施这些测定方法上仍面临重重挑战。此外,由于缺乏良好的参考标准、样本量和纵向随访的要求,验证可能用于HIV/AIDS患者中亚临床或初期结核病患者的筛查方法的测试仍面临重重挑战。

四、HIV/AIDS并发STB患者的预防和治疗

迄今为止尚未确立专门针对HIV/AIDS并发STB患者的标准治疗方案。目前大多参照传统活动性结核病的治疗方法。因此,关于STB的最佳治疗方案和适当疗程仍需进一步验证。

尽管目前结核病死亡率有所下降,但其发病率下降速度远不及死亡率。在STB患者的数量庞大的情况下,必须采取更加有效的预防和控制策略,特别是在AIDS和STB的共病的背景下:(1)主动发现高危人群中的STB患者:应向所有结核病患者提供HIV检测,并在HIV/AIDS患者中筛查结核病。一旦发现HIV/AIDS并发STB患者,应提供相应治疗及关怀。通过主动筛查策略,每年可发现5%的未被诊断患者,有助于避免疾病的进展和传播,具有重要的公共卫生意义。(2)优化诊疗方案:目前尚无可用于预防结核分枝杆菌感染的新疫苗,但HIV感染者仍应按照相关疫苗接种指南进行必要的疫苗接种。今后应加强结核病科研经费投入,支持新诊断技术、新型抗病毒药物、新型抗结核药物、新疫苗研发,优先审评注册并开展应用型研究。以实现早期诊断和合理治疗结核病,从而降低两病共病的死亡率。(3)健康教育:定期对HIV/AIDS患者和医疗保健工作者开展教育和宣传活动,以提高他们对STB的认知水平,加强个人防护,这对于推广STB的预防和早期诊断至关重要。(4)多部门合作:建立多部门协调机制,政府、医院、各级疾病预防控制中心等机构之间通力合作,完善转诊、互通报告等制度。创新医防协同,医防融合机制,落实相关政策、经费和人力保障。这些措施的实施将有助于更好地预防和管理HIV/AIDS并发STB患者,从而减少相关的死亡和疾病的流行。同时,需要综合考虑患者的具体情况、资源可用性和地区特点。此外,定期监测和评估是确保这些策略有效性的关键部分,以便根据需要进行调整和改进。此外,全球卫生社区需要更多的合作,以共享研究成果和资源,共同努力解决这一重要的公共卫生挑战。

五、总结与展望

综上所述,HIV/AIDS患者感染结核分枝杆菌的人群中,STB患者比例显著,这给AIDS和结核病的防治工作带来了巨大挑战。因此,未来需要高度重视HIV/AIDS并发STB患者的发现、治疗和预防。

为了更深入地了解这一问题,未来应进行前瞻性队列研究和临床试验,以获取更多的流行病学相关特征和更高级别的循证医学证据,并研发出更有效的筛查和诊断工具,以制定早期AIDS与STB共病的诊治策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献刘美君:文献查阅与文章撰写;李锋:提供知识性审阅和指导