耐药肺结核患者密切接触者结核分枝杆菌潜伏感染危险因素分析

叶新春 刘赛朵 程芳 蒋贤高 宁洪叶 吴正兴 周月影 邱超超 潘宁 施伎蝉

在全球范围内,大多数耐多药肺结核患者仍未被发现和治疗,原因是实验室进行耐药检测的能力有限,而且获得二线抗结核药物治疗的机会有限,并且二线抗结核药物治疗时间长、毒性大,且费用昂贵。根据《中国学校结核病防控指南(2020年版)》定义,与肺结核患者诊断前3个月至开始抗结核治疗14 d内在同一住宅或居住场所日常生活接触达7 d 及以上的家庭成员、同事、同学等归为肺结核密切接触者;在封闭空间内直接连续接触8 h及以上或累计达到40 h者亦被认定为肺结核患者密切接触者[1]。研究发现,7.8%的耐多药结核病的家属(家庭密切接触者)也患上了结核病,大多数发生在指示病例确诊后的1年内[2]。如果按照这种趋势持续,由耐药结核病患者引起的结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)者的比例将增加,成为结核病管理的难点。

LTBI是指初始感染结核分枝杆菌后未引起任何症状,但留下少量结核分枝杆菌在体内休眠[3]。LTBI者发展为活动性结核病的终生概率为5%～10%,但随着免疫功能低下患者肺外播散的趋势,尤其是HIV感染者,其发病风险每年上升至10%[4]。面对众多耐药结核病患者密切接触者中的LTBI者,是否都予以预防性抗结核治疗仍然是一个重要问题[5]。本研究对耐药肺结核患者密切接触者进行观察性研究,以探究密切接触者的结核分枝杆菌潜伏感染率及危险因素。

资料和方法

1.研究对象:采用前瞻性研究方法,选取2020年7月至2022年1月于温州市第六人民医院收治的154例耐药肺结核患者(包括单耐利福平肺结核和耐多药肺结核)的306名密切接触者作为研究对象。研究对象年龄范围为10～74岁,年龄中位数(四分位数)为32.5(26.0,52.0)岁,其中,男性140名(45.8%),女性166名(54.2%)。研究对象均知情同意,并签署知情同意书。

2.纳入和排除标准:(1)纳入标准:与指示病例确诊前3个月至开始抗结核治疗14 d内在同一住宅或居住场所日常生活接触达7 d及以上的家庭成员、同事、同学等;或在封闭空间内直接连续接触8 h及以上或累计达到40 h者[5]。(2)排除标准:①有疑似结核病临床症状者;②精神病及严重神经官能症者;③存在免疫缺陷性疾病,如HIV感染/AIDS患者、服用免疫抑制剂者等。

3.研究方法:采用自制调查量表,收集研究对象一般资料,包括年龄、身高、体质量、性别、文化程度、居住地、家庭月收入、职业、卡介苗接种史、结核病病史、吸烟史、饮酒史、其他疾病史、家庭同居人数、每周接触时间、每天接触时间、接触场所通风情况、接触场所面积、与指示病例共同居住情况、指示病例治疗情况等。随即进行门诊“面对面”访视,询问研究对象临床症状,如咳嗽、咯血、盗汗、发热、体质量变化等,对于没有临床症状者进行HIV抗体筛查、胸部CT扫描、结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)和(或)结核菌素皮肤试验(PPD试验)等。若出现T-SPOT.TB和PPD试验结果不一致,以T-SPOT.TB结果为参考。

4. T-SPOT.TB:采用T-SPOT.TB检测试剂盒(英国Oxford Immunotec公司),采集5 ml静脉血液,参照说明书对研究对象血液样本进行检测。阳性结果判读:(1)如果阴性对照孔斑点数为 0～5个,则测试孔斑点数-阴性对照孔斑点数≥6个为阳性;(2)如果阴性对照孔斑点数≥6个,则测试孔斑点数≥2倍的阴性对照孔斑点数为阳性。

5. PPD试验:采用结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD,北京祥瑞生物制品股份有限公司,规格:50 IU/ml,1 ml/支,5支/盒)进行检测。抽取0.1 ml TB-PPD于左前臂掌侧上1/3处皮内注射,72 h后测定硬结大小。判读标准:(1)阴性:硬结平均直径<5 mm或无反应。(2)阳性反应:硬结平均直径≥5 mm者为阳性;硬结平均直径5～10 mm为一般阳性;10 mm≤硬结平均直径<15 mm为中度阳性;硬结平均直径≥15 mm或局部出现双圈、水疱、坏死及淋巴管炎为强阳性[6]。

结 果

1.基本情况:306名研究对象中,文化程度为高中及以下者占54.6%(167/306),居住地在农村者占51.3%(157/306),家庭月收入在5000元以下者占49.3%(151/306),接种卡介苗者占64.7%(198/306)。研究对象中有结核病病史者占1.6%(5/306),有吸烟史者占37.6%(115/306),有饮酒史者占29.7%(91/306),有其他疾病史者占17.6%(54/306)。研究对象与指示病例均有亲属关系,居住方式以共同居住为主(85.6%,262/306),每周与指示病例接触时间为56.0(32.8,83.0) h,接触场所通风条件良好,但面积较小,多在60 m2以下,结核分枝杆菌潜伏感染率为18.6%(57/306)。

2.单因素分析:按照是否发生LTBI,将研究对象分为潜伏感染组(57例)和未感染组(249名)。单因素分析显示,潜伏感染组与未感染组在年龄、性别、居住地、家庭月收入、职业、与指示病例共同居住情况、指示病例治疗情况等方面差异均有统计学意义(表1)。

表1 耐药肺结核患者密切接触者结核分枝杆菌潜伏感染影响因素的单因素分析

3.多因素分析:进一步将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归模型,变量赋值情况见表2。多因素分析结果表明,年龄≥40岁、女性、体力劳动者、指示病例为复治患者,以及指示病例有咳嗽、咳痰等临床症状的密切接触者发生LTBI的风险更高;而家庭月收入≥5000元是密切接触者发生LTBI的保护因素(表3)。

表2 多因素logisitic回归分析变量赋值情况

表3 耐药肺结核患者密切接触者结核分枝杆菌潜伏感染影响因素多因素Logistics回归分析

讨 论

2020—2021年,全球结核病发病率(每年每10万人口新发病例数)上升了3.6%,扭转了过去20年内每年下降约2%的趋势[7]。为更快实现终止结核病流行目标,世界卫生组织倡导中高收入国家和地区积极开展高危人群LTBI筛查和预防性治疗[8]。本次调查显示,耐药肺结核患者(单耐利福平肺结核和耐多药肺结核)的密切接触者的结核分枝杆菌潜伏感染率为18.6%。杜永成等[9]针对福建省学校学生结核病患者密切接触者结核分枝杆菌潜伏感染率为12%,低于本研究结果。究其原因,可能是学生平均年龄低,基础疾病少,与结核病患者接触时间短;而本研究的调查对象是耐药肺结核患者的密切接触者,耐药患者病程长,治疗依从性较差,致使其密切接触者有更多的暴露机会。一项关于寄宿制学校的研究显示,首例发生结核病学生所在班级结核分枝杆菌潜伏感染率比其他班的感染率明显偏高[10],本研究所有LTBI者均与所接触耐药肺结核患者有共同居住史,与耐药肺结核患者接触时间久,导致其结核分枝杆菌潜伏感染率较高。

研究显示,年龄、性别、职业(农民、体力劳动者、渔民)是发生LTBI的危险因素[9,11-12]。本研究结果显示,高龄、女性、从事体力劳动、指示病例有临床症状(咳嗽、咳痰、咯血等)的密切接触者发生LTBI的风险更高。分析原因,老年人机体免疫功能下降,常患有糖尿病、恶性肿瘤、严重心肺疾病等基础疾病,为结核分枝杆菌感染的高危人群;女性一般承担患者陪护工作,本次调查对象中女性占比亦多于男性,因此,暴露机会及频次更高,同时,女性平时运动较少,更易受情绪波动影响,易导致机体抵抗力下降,从而增加感染风险;从事体力劳动者,因长期劳累也会导致免疫力低下,使得感染风险升高;此外,肺结核是一种主要通过呼吸道传播的慢性传染病,而咳嗽、咳痰、咯血、打喷嚏等会使肺结核患者排出更多的结核分枝杆菌,从而增加接触者感染风险。因此,提示对结核病患者进行宣教时,应加强呼吸道症状的干预,有效控制肺结核的传播。另外,本研究显示,复治耐药肺结核患者的密切接触者发生LTBI感染风险更高,可能与复治耐药肺结核体内结核分枝杆菌载量较多,加之其体内存在耐药菌株,疾病病程延长,导致病原体暴露机会增多,致使密切接触者感染风险增高。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究样本量有限,以致所得结果可能存在偏倚,需扩大样本量,进一步验证。第二,本研究研究对象年龄范围为10～74岁,但20岁以下者仅有1名,主要是集中在20岁以上,未对青少年进行针对性研究,后续可以针对青少年人群进行调查。第三,本研究数据仅为单中心数据,所得结论的普适性有待进一步验证。

综上所述,耐药肺结核患者密切接触者结核分枝杆菌潜伏感染率较高,密切接触者的年龄、性别、职业、家庭收入情况,以及指示病例的治疗情况及临床症状是密切接触者发生LTBI的危险因素。临床医师应警惕LTBI的相关危险因素,对高危人群及早筛查。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献叶新春:酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据;刘赛朵、程芳、宁洪叶、吴正兴、周月影、邱超超和潘宁:采集数据;蒋贤高:指导;施伎蝉:酝酿和设计实验、分析/解释数据、指导